張蕓娜，金哲，睢叢璐，佟慶，徐翠，徐彩，林彤

論著·臨床

自擬柴郁寄生湯治療肝郁腎虛型高泌乳素血癥月經后期臨床研究

張蕓娜，金哲，睢叢璐，佟慶，徐翠，徐彩，林彤

目的觀察自擬柴郁寄生湯疏肝補腎調周療法治療肝郁腎虛型高泌乳素血癥月經后期的臨床療效，并探討其作用機制。方法將60例高泌乳素血癥月經后期患者，隨機分為治療組(柴郁寄生湯)和對照組(溴隱亭)各30例。觀察臨床綜合療效、治療前后中醫(yī)證候改善情況、血中泌乳素(PRL)和相關性激素(E2、LH)水平，并進行療效比較。結果與治療前比較，2組治療后各項積分均有改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組在改善月經周期及腰膝酸軟、乳房脹痛、經行少腹脹痛等癥狀方面療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，治療組總證候積分指數(shù)為81.0%，對照組為33.0%。與治療前比較，2組治療后PRL、P、LH、E2水平均降低(P<0.05)，且治療組在改善E2水平療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，2組FSH水平治療后與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(86.7%vs.73.3%，P<0.05)。結論自擬柴郁寄生湯補腎疏肝調周療法治療高泌乳素血癥安全、有效。

高泌乳素血癥；月經后期；肝郁腎虛

高泌乳素血癥 (HPRL) 是指各種原因導致外周血泌乳激素異常升高的一種下丘腦垂體疾病。HPRL能降低子宮內膜容受性，并可抑制卵巢功能，導致黃體功能不全、排卵障礙[1]，由此引起女性生殖障礙，發(fā)病率高達9%～17%[2]。臨床以月經量少、月經后期、閉經、溢乳、不孕為特征。月經后期是指月經周期延后7 d以上，嚴重的可達2～3個月, 甚至6個月一行，亦有月經稀發(fā)之稱。目前西醫(yī)治療HPRL主要依靠溴隱亭, 但該藥不良反應大，停藥后易復發(fā)[3]。鑒于HPRL需長期治療且西醫(yī)治療易復發(fā)的特點，很多醫(yī)師嘗試應用中醫(yī)理論進行辨證論治，取得了滿意的療效。中藥臨床治療療效顯著，為進一步探討中藥對性激素的影響，探索中醫(yī)藥治療新思路，現(xiàn)針對肝郁腎虛型高泌乳素血癥月經后期，將自擬柴郁寄生湯疏肝補腎調周療法及溴隱亭治療進行臨床療效觀察對比，并探討其作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年1月—2013年8月北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院婦科門診就診的肝郁腎虛型高泌乳素血癥月經后期患者60例，均符合《婦產科學》[4]高泌乳素血癥診斷標準(全部病例泌乳素高于1.0 nmol/L)，并經B型超聲、CT、MR檢查未發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫、腦垂體微腺瘤或腺體瘤、宮腔粘連；實驗室檢查血中性激素排除卵巢早衰、多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能低下。中醫(yī)肝郁腎虛型辨證標準參考國家技術監(jiān)督局發(fā)布實施的 《中華人民共和國國家標準·中醫(yī)臨床診療部分》擬定：(1)腰膝酸軟，頭暈耳鳴，伴胸脅乳房脹痛；(2)情緒抑郁，善嘆息；(3)經行少腹脹痛；(4)五心煩熱，咽燥口干；(5)脈沉細無力或脈沉細而弦。凡具備以上(1)項及(2)～(5)中任何1項者即可以診斷?；颊唠S機分為治療組及對照組各30例：治療組年齡20～36歲，中位年齡 28歲；病程6個月～10年，中位2.63年。對照組年齡21～35歲，中位年齡27歲，病程6個月～6年，中位2.35年。2組患者的年齡、病程經統(tǒng)計學處理差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。2組患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 治療組內服自擬中藥柴郁寄生湯(柴胡6 g，白芍15 g，澤蘭10 g，杜仲10 g，桑寄生15 g，香附6 g，郁金6 g，當歸10 g，甘草5 g，川斷10 g)。由我院煎藥房統(tǒng)一煎煮，于月經周期第5天開始，每天2袋，早晚分服，經期停用，1個月經周期為1個療程，連服3個療程。發(fā)現(xiàn)懷孕則停止服藥。對照組口服甲磺酸溴隱停片(2.5 mg/片)。從小劑量開始，每次1.25 mg，每天1次，若無不良反應3 d后改為每天2次，以后即維持此劑量。1個月經周期為 1個療程，連服3 個療程，發(fā)現(xiàn)懷孕時則停止服藥。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清性激素5項測定： 采用化學發(fā)光免疫分析法檢測促黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)、孕酮(PP)等5項血清性激素，于治療前后各查 1次(應用羅氏試劑盒)，取血時間為月經來潮第2～4天8∶00～10∶00。

1.3.2 治療前后月經周期、主要臨床癥狀及中醫(yī)證候積分指數(shù)的改善情況： 根據(jù)各癥狀分級量化評定量表及評分標準評分，治療前后各評分1次，中醫(yī)癥狀、病情評分標準:參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]制定。

1.4 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]及《婦產科疾病診斷治愈標準》[6]制定。痊愈：血清PRL值降低至正常范圍, 6個月后隨訪無復發(fā)者；月經周期恢復正常，維持2個月經周期以上；臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分療效指數(shù)(N)>95%。顯效：血清 PRL值明顯下降至低于原值1/2, 但仍高于正常值；月經周期接近正常，持續(xù)2個月經周期以上；臨床癥狀、體征明顯改善，N=70%～95%。有效：血清PRL值下降至低于原值2/3但高于原值1/2, 仍高于正常值；月經后期者月經錯后時間有所縮短，但月經周期未正常；臨床癥狀、體征均有好轉但未能持續(xù)3個月經周期，N=30%～69%。無效：血清 PRL值變化不大或反而升高,月經經量、周期無改善；臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重；N<30%。計算公式：N=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/病例數(shù)×100%。

2 結 果

2.1 中醫(yī)證候改善情況 2組治療前后各項積分比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組在改善月經周期及腰膝酸軟、乳房脹痛、經行少腹脹痛等癥狀方面療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，治療組N為81.0%，對照組為33.0%。見表1。

表1 2組治療前后癥狀積分比較分)

注：與治療前比較，*P<0.05; 與對照組治療后比較，#P<0.05

表2 2組治療前后性激素水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05; 與對照組治療后比較，#P<0.05

2.2 血清性激素的比較 與治療前比較，治療組和對照組均可有效降低 PRL 水平(P<0.05)，治療后2組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組治療后FSH與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。 2組治療后PP、LH、E2與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明2組均能調節(jié)PP、LH、E2值水平。治療后2組間比較PP、LH差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但治療組在改善E2水平療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 月經后期改善療效比較 2組治療后總有效率比較，治療組月經改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后月經后期改善比較 [例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

3 討 論

PRL是由垂體前葉分泌的一種多肽激素。 PRL受下丘腦泌乳素釋放因子和泌乳素釋放抑制激素(PIH)雙重調節(jié)，以PIH的抑制作用為主。下丘腦釋放多巴胺抑制垂體分泌過多的PRL，而下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放5-羥色胺也可刺激PRL分泌。各種原因造成的下丘腦—垂體—性腺軸調節(jié)功能紊亂均可能打破上述平衡，則PRL升高導致HPRL。

HPRL可引起女性月經不調和生殖功能障礙，常伴有月經稀發(fā)、閉經、溢乳、不孕或乳房脹痛、乳房結塊以及其他可能癥狀[7],是婦科的疑難重癥之一。西醫(yī)研究認為，HPRL對生殖內分泌影響機制之一是抑制卵巢功能。HPRL導致竇狀卵泡FSH、LH、PRL受體數(shù)目降低，使產生足夠孕激素的酶級聯(lián)反應喪失，加速卵泡閉鎖,并抑制FSH介導的粒層細胞芳香化酶活性，減少雌激素分泌，致黃體功能不全[8]。有實驗證明高水平的PRL可直接抑制卵泡發(fā)育成熟和排卵，并降低卵子的質量[9]。HPRL抑制下丘腦—垂體功能，通過抑制下丘腦多巴胺(DA)的分泌，GnRH的合成和釋放受到抑制，垂體的卵泡刺激素(FSH)分泌相對不足而卵泡發(fā)育遲緩，促黃體生成激素分泌減少，促性腺激素釋放激素的脈沖式分泌不良，使E2的正反饋反應和LH誘導的排卵峰消失，導致排卵障礙。臨床表現(xiàn)為月經失調、不孕等[10]。

HPRL病因比較復雜，是一種需要長期治療且容易復發(fā)的疾病。目前西醫(yī)臨床仍主要以溴隱亭為主治療HPRL，但停藥后復發(fā)率仍較高是目前需要解決的問題[3]。2011年HPRL診療指南中把卡麥角林作為首選用藥，但這方面的臨床報告尚少[11]。其他治療手段主要有中醫(yī)、手術、放療等，近年來也有醫(yī)師嘗試應用中醫(yī)推拿理療來治療HPRL[12]。

中醫(yī)藥由于其不良反應小、愈后不易復發(fā)、遠期療效好等優(yōu)點逐漸得到大眾的認可。很多醫(yī)師開始嘗試運用中醫(yī)理論，對HPRL進行辨證論治取得了滿意療效。中醫(yī)典籍中無此病名，可根據(jù)其臨床表現(xiàn)歸于中醫(yī)的“月經后期”“閉經”“不孕”“乳泣”等范疇。綜合現(xiàn)代中醫(yī)研究成果[13～15]，歸納HPRL往往為腎虛、肝郁、脾虛三者并存且相互影響，其病機主要是濕、痰、郁、瘀四方面，但以肝郁為主。HPRL主要與肝、脾、腎三臟功能失調有關。中醫(yī)認為：“肝主沖任二脈”“腎藏精, 主生殖”,沖任二脈氣血的來源依賴于先天之精及后天之精的化生和滋養(yǎng),故肝氣的條達,腎精的充足是保證月經、生殖的基本條件。本病與肝腎關系最為密切，本虛即腎虛，標實以肝郁化火為多見。腎藏精、肝藏血，精血相生，肝腎同源；腎精虧，則肝木失于濡養(yǎng)，疏泄失司，氣血失調，所以，腎虛精虧，肝失條達，氣血失和，瘀血內阻是高泌乳素血癥的基本病因。其發(fā)病機制是肝郁及腎、肝腎精血虧虛，氣血逆亂，血不循常道下注血海為月經，而隨肝氣上逆乳房為乳汁，即出現(xiàn)閉經溢乳。在此理論指導下針對肝郁腎虛型高泌乳素血癥月經后期，本文提出疏肝補腎是治療本病的要領，運用疏肝補腎調周法促進胞宮攝精、容物功能，自擬中藥柴郁寄生湯，疏肝解郁，和血調經，使腎精得充，陰血得養(yǎng)，胞絡氣血調暢。方中柴胡、郁金疏肝解郁；桑寄生、杜仲補肝腎，養(yǎng)血而安胎；甘草調和諸藥。諸藥合用，共奏疏肝補腎之功。全方中腎陰腎陽同補,兼之補肝疏肝調沖,進而陰陽平衡,達到月經規(guī)律的目的?，F(xiàn)代中醫(yī)藥理學研究提示,疏肝補腎治療對女性生殖功能的調整是遵循腦—腎—沖任—胞宮這條軸線進行，相當于現(xiàn)代醫(yī)學中的下丘腦—垂體—卵巢性腺軸的生理功能調節(jié)[16]，從而達到調節(jié)月經周期的目的。因此，本研究運用疏肝補腎法治療肝郁腎虛型高泌乳血癥月經后期，旨在通過觀察疏肝補腎調周法與單純溴隱亭西藥治療的差異性，探討中藥調整生殖內分泌的機制。

研究表明[17]，白芍味酸苦性微寒，歸肝、脾經，具養(yǎng)血柔肝、斂陰、緩急止痛等功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，其主要有效成分白芍總苷除具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗應激和免疫調節(jié)等作用之外，對下丘腦—垂體—腎上腺軸的內分泌功能亦有明顯影響。臨床研究表明[18]，白芍與甘草合用能明顯降低 PRL 的水平；疏肝解郁中藥能直接作用于垂體前葉,刺激多巴胺受體, 抑制 PRL的分泌。研究證實[19，20]，補腎藥具有調節(jié)內分泌作用，使得下丘腦分泌GnRH增多，同時垂體對GnRH敏感性升高。GnRH可抑制PRL的合成和釋放，促進垂體LH和FSH的釋放，進而調節(jié)卵巢性激素的合成和分泌，并可提高垂體對 LH-RH 的敏感性、卵巢對 LH 的反應性及卵巢受體的形成，提高HCG/LH受體功能，促使其分泌更多的 LH。疏肝補腎中藥可通過調節(jié)下丘腦—垂體—卵巢性腺軸功能，促進卵泡發(fā)育和誘發(fā)排卵及促進黃體形成，提高血漿P、E2的水平，從而改善機體神經內分泌調節(jié)機制，調節(jié)月經周期。從研究結果可見，疏肝補腎柴郁寄生湯可對“腎—天癸—沖任—胞宮”生殖軸的環(huán)節(jié)進行調節(jié)，可從內源上改善卵巢功能，改善生殖內分泌水平，恢復下丘腦—垂體—卵巢性腺軸的功能，有效調節(jié)內分泌，改善臨床癥狀。綜上所述，自擬柴郁寄生湯疏肝補腎調周法是治療肝郁腎虛型高泌乳素血癥月經后期安全有效的方法，是調整月經周期、調節(jié)生殖內分泌疾病的一種有效途徑。

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《疑難病雜志》編輯部

ResearchontheclinicaleffectofChaiyujishengdecoctionindealingwithhyperprolactinemiawithlatemenstruation

ZHANGYunna,JINZhe,SUIConglu,TONGQing,XUCui,XUCai,LINTong.

DepartmentofGynecology,DongfangHospitalAffiliatedofBeijingTraditionalChineseMedicineUniversity,Beijing100078,China

JINZhe,E-mail:jzhe0105@126.com

ObjectiveTo observe the effect ofChaiyujishengdecoction week therapy with soothing the liver and invigorating the kidney in the treatment of liver and kidney deficiency type hyperprolactinemia menstruation, and to explore its mechanism of action.Methods60 cases of hyperprolactinemia late menstruation patients, randomly divided into treatment group (Chaiyujishengdecoction) and control group (bromocriptine) with 30 cases in each group. To observe the clinical curative effect before and after treatment, TCM symptoms, blood prolactin (PRL) and the association between hormone (E2, LH), and compare the effects of the two therapy.ResultsCompared with before treatment, index scores of the 2 groups after treatment were improved, the difference was statistically significant (P<0.05); treatment group in improving the menstrual cycle and symptom, breast distending pain, menstrual distending pain in the lower abdomen and other symptoms are significantly better than the control group (P<0.05), the treatment group the total symptom score index was 81.0%, control group 33.0%. Compared with before treatment, the 2 groups after treatment PRL, P, LH, E2levels decreased (P<0.05), and the treatment group E2levels significantly better than the control group (P<0.05), there were no significant differences in FSH levels in the 2 groups before and after treatment (P>0.05). The 2 group total effectiveness have statistics significance (86.7% vs.73.3%,P<0.05).ConclusionIt demonstrated that theChaiyujishengdecoction week therapy with soothing the liver and invigorating the kidney in treatment of hyperprolactinemia is safe, effective.

Hyperprolactinemia; Late menstruation; Liver depression and kidney deficiency

北京中醫(yī)藥大學自主選題資助項目

100078 北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院婦科

金哲，E-mail: jzhe0105@126.com

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.022

2013-11-29)