趙洪全，蓋青竹，牛慶亮，陳玉飛，趙孟

論著·臨床

Von Hippel-Lindau綜合征4例影像學(xué)表現(xiàn)和遺傳史 回顧及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙洪全，蓋青竹，牛慶亮，陳玉飛，趙孟

目的總結(jié)Von Hippel-Lindau(VHL)綜合征的影像學(xué)表現(xiàn)和診斷方法。方法回顧分析4例VHL綜合征患者的影像學(xué)、家族遺傳史和其他臨床資料，結(jié)合復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討該少見遺傳病的診斷方法。結(jié)果本組4例患者，男1例，女3例，年齡28～41歲，中位年齡34.3歲，影像學(xué)均表現(xiàn)為胰腺多發(fā)囊實(shí)性占位和雙腎多發(fā)囊實(shí)性腫物。既往都有腦內(nèi)腫瘤手術(shù)史和家族多人發(fā)病的遺傳史，符合Maher等提出的該綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)論VHL基因不同突變類型導(dǎo)致不同表現(xiàn)型，臨床表現(xiàn)形式復(fù)雜多樣，認(rèn)識(shí)VHL綜合征的影像特征，結(jié)合臨床病史可以明顯提高其診斷水平。

VHL綜合征；遺傳機(jī)制；良惡性腫瘤；影像診斷

Von Hippel-Lindau綜合征簡稱VHL綜合征，是一種常染色體顯性遺傳的家族性多系統(tǒng)多發(fā)腫瘤綜合征，屬于少見疾病[1～5]。該病通常多臟器先后患病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，診斷困難。筆者近年先后遇到4例，有典型影像學(xué)表現(xiàn)和較明確的家族史，符合Maher等[6]提出的該綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，特進(jìn)行回顧并結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，期望臨床提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

例1.女，28歲，因尿急、尿頻3 d就診。門診彩超檢查發(fā)現(xiàn)雙腎多發(fā)占位，性質(zhì)不明確。腹部CT平掃可見雙腎多發(fā)低密度占位，部分病灶向腎外突出，部分突向腎盂，病變密度均勻、未見出血及鈣化。胰腺彌漫腫大，內(nèi)見多發(fā)小囊狀(<1 cm)低密度灶，病灶邊緣輪廓不規(guī)整，胰管未見擴(kuò)張，胰腺內(nèi)未見鈣化(圖1)。腹部MR平掃雙腎見多發(fā)結(jié)節(jié)狀占位，最大者直徑約2.5 cm，T1WI呈等低混雜信號(hào)，T2WI及T2WI壓脂像呈不均勻高信號(hào)，周圍似有低信號(hào)包膜。左腎見一囊狀占位，T1WI呈均勻低信號(hào)，T2WI及T2WI壓脂像呈均勻的明顯高信號(hào)。胰腺內(nèi)見多發(fā)大小不等的小囊狀占位，彌漫分布在整個(gè)胰腺，囊狀灶形態(tài)不規(guī)整，T1WI呈低信號(hào)，T2WI及T2WI壓脂像呈均勻高信號(hào)(圖2～3)。

既往史和家族史： 8年前在本院行腦血管母細(xì)胞瘤切除術(shù)。MR掃描顯示腦瘤術(shù)后表現(xiàn)：左枕葉不規(guī)則異?；祀s信號(hào)區(qū)范圍約5 cm，略顯占位效應(yīng)，其內(nèi)可見術(shù)后軟化灶，外圍實(shí)質(zhì)區(qū)顯示邊界不清的浸潤(圖4)。患者奶奶可能死于腦腫瘤。父親37歲時(shí)患腎腫瘤，反復(fù)尿血，手術(shù)切除一側(cè)腎臟，術(shù)后8年死亡?；颊?個(gè)姑姑均患腦腫瘤，均經(jīng)手術(shù)等治療，其中2個(gè)姑姑均先后在20歲左右去世。在世姑姑的1個(gè)女兒20歲時(shí)猝死，CT檢查示腦腫瘤出血。

例2.男，37歲，因漸進(jìn)性黃疸伴厭食2個(gè)月就診。上腹部CT發(fā)現(xiàn)胰腺彌漫增大，胰頭鉤突區(qū)有約8 cm×6 cm×7 cm大小略高密度腫塊，內(nèi)見多發(fā)不均勻分布的斑點(diǎn)狀鈣化，腫塊周圍及胰腺體尾部見多發(fā)囊狀液體密度灶，囊壁間見多發(fā)弧線狀、斑片狀鈣化，肝內(nèi)膽管略擴(kuò)張，膽總管擴(kuò)張，管徑約12 mm，膽囊明顯增大。十二指腸、右腎受壓移位，右腎見囊狀液體密度灶，最大徑約2.5 cm。增強(qiáng)掃描胰頭腫塊三期，均可見明顯不均勻強(qiáng)化，胰腺體尾部多發(fā)囊狀病灶(圖5)。手術(shù)探查見胰頭腫塊與十二指腸、橫結(jié)腸等周圍臟器粘連明顯，行膽囊十二指腸吻合術(shù)緩解梗阻性黃疸。胰頭部腫塊取活檢，病理結(jié)果為胰島細(xì)胞瘤。

既往史和家族史： 22歲時(shí)曾因頭痛伴惡心嘔吐反復(fù)發(fā)作1個(gè)月，加重伴左側(cè)肢體活動(dòng)不靈5 d在本院治療。CT掃描左小腦半球見不規(guī)則低密度灶，最大橫徑約5 cm，病變周圍組織水腫，邊界不清，四腦室受壓(圖6)。入院后開顱探查，術(shù)中見左小腦半球腫瘤大部分囊變，囊內(nèi)偏一側(cè)見不規(guī)則實(shí)性病灶，行腫瘤總體切除術(shù)。術(shù)后病理為血管母細(xì)胞瘤?；颊?個(gè)妹妹在28歲患小腦母細(xì)胞瘤，術(shù)后2年死亡。

例3.女，31歲，因反復(fù)腹痛2個(gè)月就診。超聲提示多囊胰腺、多囊腎，建議CT掃描。CT掃描見胰腺、雙腎體積增大，可見多發(fā)囊狀低密度灶，增強(qiáng)掃描未見強(qiáng)化；左腎上極見一類圓形低密度灶，大小約5 cm×4 cm，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期強(qiáng)化較明顯，靜脈期及延遲期強(qiáng)化程度低于周圍正常腎實(shí)質(zhì)，CT提示多囊胰腺、多囊腎并左腎癌(圖7)?；颊呷朐菏中g(shù)治療，術(shù)中見胰腺、左腎多發(fā)囊腫，左腎上極類圓形低密度灶，術(shù)后病理為腎透明細(xì)胞癌。

既往史和家族史：3年前因小腦血管母細(xì)胞瘤于外院手術(shù)。患者父親50歲死亡，死因不明。其弟也有小腦血管母細(xì)胞瘤手術(shù)史。

例4.女，41歲，因反復(fù)無痛性全程肉眼血尿1個(gè)月就診。B型超聲示胰腺、肝、雙腎多發(fā)囊腫。CT示肝內(nèi)多發(fā)小囊狀占位。胰腺彌漫增大，體尾部明顯，胰腺內(nèi)見多發(fā)小囊狀低密度灶。雙腎見多發(fā)大小不等的囊性占位，部分突出腎輪廓，左腎最大的囊狀灶徑線約5 cm(圖8)。增強(qiáng)掃描胰腺、雙腎、肝各臟器病灶均未見明顯增強(qiáng)。

既往史和家族史：5年前患者診斷為椎管內(nèi)血管母細(xì)胞瘤?；颊吒赣H43歲死于腎癌。其妹也有小腦血管母細(xì)胞瘤手術(shù)史。

2 討 論

2.1 VHL綜合征相關(guān)知識(shí) 1904年，Von Hippel首次報(bào)告2例有家族遺傳病史的視網(wǎng)膜血管瘤病例。1927年，Lindau對(duì)該病進(jìn)行系統(tǒng)地臨床觀察后指出，小腦和視網(wǎng)膜血管瘤僅為中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管瘤病變的一部分，還可同時(shí)累及腎和胰腺[1]；其后又發(fā)現(xiàn)此類患者還伴有嗜鉻細(xì)胞瘤和附睪囊腺瘤。1964年，Melmon和Rosen總結(jié)了多篇臨床報(bào)告，將中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤合并腎臟或胰腺囊腫、嗜鉻細(xì)胞瘤、腎癌以及外皮囊腺瘤等疾病正式命名為“Von Hippel-Lindau綜合征”，簡稱VHL 綜合征[1～3]。該病發(fā)病率為1/36 000～1/45 500，發(fā)病年齡26.3～30.9歲，65歲前外顯率超過90%，在無規(guī)范治療的情況下，自然死亡年齡<50歲[1～4]。最常見的死亡原因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤破裂出血、腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移和嗜鉻細(xì)胞瘤引起的惡性高血壓[4]。遺傳學(xué)研究證實(shí)，VHL綜合征是由VHL基因的突變引起[3～8]。1993年，Latif等[7]通過連鎖分析將VHL基因定位于染色體3p25-26區(qū)并成功克隆。VHL基因是一個(gè)抑癌基因，VHL基因不同位點(diǎn)的突變類型導(dǎo)致疾病的不同表現(xiàn)型，但這種基因型和表現(xiàn)型的對(duì)應(yīng)關(guān)系非常復(fù)雜，這直接導(dǎo)致該病征的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣[5]。VHL基因突變的人群攜帶率約為3/10萬，外顯率近100%。隨著基因?qū)W研究的進(jìn)展，對(duì)VHL基因的檢測已逐漸應(yīng)用于臨床，基因分析比常規(guī)臨床診斷方法可靠、方便，能早期確診VHL病。VHL病為常染色體顯性遺傳性疾病，患者子女的發(fā)病率約50%，因此美國臨床腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)建議對(duì)于可疑為VHL病者，應(yīng)詳細(xì)詢問其家族史，并在患者及其家族成員中進(jìn)行基因檢測和分析，對(duì)確定為VHL病的患者則應(yīng)制定終身定期篩查計(jì)劃[5]。

2.2 VHL綜合征的分型與診斷標(biāo)準(zhǔn) VHL表現(xiàn)為多系統(tǒng)多器官多發(fā)病變，文獻(xiàn)報(bào)道病變有25種之多，涉及人體幾乎所有器官。VHL綜合征的基本組成可分為兩大部分：(1)視網(wǎng)膜、腦干、小腦或脊髓的血管母細(xì)胞瘤；(2)腹腔臟器病變?nèi)缡茹t細(xì)胞瘤、腎囊腫或腎細(xì)胞癌、胰腺囊腫等。20世紀(jì)90年代開始，臨床多采用Maher等[6]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)視網(wǎng)膜或中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤家族史，有一種血管母細(xì)胞瘤或內(nèi)臟病變(如腎腫瘤、胰腺腫瘤或囊腫、嗜鉻細(xì)胞瘤、附睪乳頭狀囊腺癌等)。(2)對(duì)于孤立病例且無明確家族遺傳史，若患有2種或2種以上血管母細(xì)胞瘤，或1種血管母細(xì)胞瘤和1種內(nèi)臟病變，亦可診斷VHL病。1999年以后，Glasker等提出了包括基因檢查的診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，以及(1)視網(wǎng)膜血管瘤、腎細(xì)胞癌、嗜鉻細(xì)胞瘤或附睪囊腺瘤；(2)任何級(jí)親屬表現(xiàn)VHL病的損害；(3)基因檢查結(jié)果陽性。該病的分型也有幾種不同的方法，臨床多采用美國國家癌癥研究所的分類方法，將其分為3種類型[2]：I型，包括視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)成血管母細(xì)胞瘤、腎囊腫、癌和胰腺囊腫，但無嗜鉻細(xì)胞瘤；II型，包括視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)成血管母細(xì)胞瘤，另外存在嗜鉻細(xì)胞瘤和胰島細(xì)胞瘤，既無胰腺囊腫亦不存在腎囊腫或癌；III型，包括視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)成血管母細(xì)胞瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰腺和腎臟疾病?；颊吆币娪蠽HL的全部表現(xiàn)者，大約50%只有1項(xiàng)表現(xiàn)。不同年齡段的患者上述病變發(fā)生率不同，如視網(wǎng)膜的病灶通常首先發(fā)生，只有少數(shù)患者在10歲以前被發(fā)現(xiàn)。嗜鉻細(xì)胞瘤常早發(fā)，而腎細(xì)胞癌很少在腦和眼底病變出現(xiàn)之前發(fā)生，而后發(fā)的概率高達(dá)70%。在臨床工作中要提高對(duì)該病癥的認(rèn)識(shí)，對(duì)懷疑是VHL綜合征的患者，定期行B型超聲或CT檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)病變。對(duì)確診患者，應(yīng)對(duì)其本人及家族全體成員進(jìn)行長期隨訪，以求早診斷早治療，改善預(yù)后。

圖1 例1,CT平掃示胰腺彌漫腫大,內(nèi)見多發(fā)小囊狀低密度灶,病灶邊緣輪廓不規(guī)整 圖2 例1,MR平掃雙腎示多發(fā)結(jié)節(jié)狀占位,T2WI呈不均勻高信號(hào),左腎囊性占位T2WI呈均勻高信號(hào) 圖3 例1,MR平掃T2WI壓脂像胰腺內(nèi)見多發(fā)小囊狀占位,彌漫分布在整個(gè)胰腺,呈均勻高信號(hào) 圖4 例1,顱腦MR掃描,左枕葉T2WI顯示以長T2為主的不規(guī)則異常混雜信號(hào)區(qū)

圖5 例2,上腹部CT平掃胰腺彌漫增大,胰頭區(qū)見高密度腫塊,腫塊周圍及胰腺體尾部見多發(fā)囊狀液體密度占位,囊壁間見多發(fā)鈣化 圖6 例2,CT掃描示左小腦半球不規(guī)則低密度占位,病變周圍組織水腫,邊界不清 圖7 例3,CT增強(qiáng)掃描胰腺、雙腎多發(fā)囊狀灶未見強(qiáng)化;左腎上極病灶,動(dòng)脈期明顯不均勻強(qiáng)化 圖8 例4,腹部CT平掃肝、胰腺,雙腎見多發(fā)大小不等的囊狀病灶,囊內(nèi)呈均勻液體密度

2.3 VHL綜合征的影像學(xué)檢查及表現(xiàn) 影像學(xué)在VHL的診斷與隨訪觀察中發(fā)揮重要作用，各部位的腫瘤用不同的成像方法都可以顯示，但需要多種檢查技術(shù)結(jié)合[1，9～11]。超聲發(fā)現(xiàn)腎癌原發(fā)病灶的敏感性和CT類似，可以非常敏感地顯示腹內(nèi)腫塊和囊性病變內(nèi)容物的特點(diǎn)，是對(duì)已知VHL和高危人群腹部病變進(jìn)行篩查的首選方法。超聲鑒別腎良性腺瘤和腎癌比較困難，也不能明確區(qū)分復(fù)雜的良性囊腫和惡性囊狀病灶。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤最常累及小腦，其次是延髓、脊髓，幕上發(fā)病罕見，CT可以顯示血管母細(xì)胞瘤囊性病灶內(nèi)小的壁結(jié)節(jié)，約15%的患者病變表現(xiàn)為多囊伴有不均勻增強(qiáng)，約10%呈實(shí)體增強(qiáng)。CT對(duì)VHL患者腎臟病變的發(fā)現(xiàn)和診斷率高，25%的患者呈多發(fā)占位性病變[9，10]。CT確診VHL患者腎癌的敏感性不高，不能準(zhǔn)確鑒別囊性腎癌、囊腫內(nèi)的癌癥和非典型囊腫。Solomon等[12]即在臨床觀察到VHL綜合征的腎囊腫經(jīng)過3～7年有惡變?yōu)槟I癌的可能。目前多主張?jiān)摬』颊叩哪I囊腫應(yīng)視為透明細(xì)胞癌的前體給予嚴(yán)密觀察[2～5]。胰腺囊腫很常見，CT和超聲是發(fā)現(xiàn)胰腺囊腫和囊腺瘤的最好方法，CT增強(qiáng)掃描對(duì)病變的發(fā)現(xiàn)和定性有較高價(jià)值。

MR具多參數(shù)成像特點(diǎn)，使圖像具有良好的組織分辨力，發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管母細(xì)胞瘤有優(yōu)勢。主要表現(xiàn)為邊界清楚的囊性病灶，多在緊鄰軟腦膜側(cè)見到血供豐富的壁結(jié)節(jié)，T1呈輕度低信號(hào)，T2呈輕度高信號(hào)，增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化。囊液為富含蛋白的液體，也可有出血，因而信號(hào)表現(xiàn)較復(fù)雜多樣，在所有序列中與腦脊液相比可以是等信號(hào)，但更多表現(xiàn)為T1、T2加權(quán)像均呈輕度高信號(hào)。MR的另一重要表現(xiàn)是自旋回波成像序列中在病灶周圍和實(shí)體部分可見較大的供血或引流血管，由于流空效應(yīng)表現(xiàn)為低信號(hào)血管結(jié)構(gòu)。

總之，CT是發(fā)現(xiàn)VHL綜合征身體各部位腫瘤的一種最好方法，比超聲能更敏感地發(fā)現(xiàn)腎內(nèi)小病灶，但由于電離輻射原因，使CT在無癥狀患者和高危人群的長期隨訪過程中應(yīng)用受到限制。對(duì)無癥狀患者或者高危人群的密切隨訪檢查，通常以超聲和MR為首選。在發(fā)病部位方面CT、MR 顯示顱內(nèi)病灶最好，MR 更適合檢查脊髓病變，視網(wǎng)膜腫瘤以超聲為首選，腎臟和胰腺以超聲和/或CT檢查為好。

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Imagingfindings,genetichistoryreviewandliteraturereviewofVonHippel-Lindausyndrome:4casesreport

ZHAOHongquan*,GAIQingzhu,NIUQingliang,CHENYufei,ZHAOMeng.

*DepartmentofImaging,YantaiEconomicandTechnologicalDevelopmentZoneHospital,ShandongProvince,Yantai264006,China

ObjectiveTo explore and summarization Von Hippel-Lindau (VHL) syndrome imaging findings and the diagnostic method of the syndrome.MethodsRetrospective analysis of four cases of VHL syndrome imaging data, family history and other clinical data, combined review of the relevant literature, discuss the diagnosis of rare genetic diseases.Results4 patients in this group, 1 male and 3 females, aged 28 to 41 years, mean 34.3 years, imaging of the pancreas showed multiple cystic masses and multiple cystic kidneys of the tumor. All patients have brain tumors surgical history and a family history of VHL, in line with the syndrome diagnostic criteria proposed by Maher et al.ConclusionVHL gene mutation type lead to different phenotypes, complex and varied clinical manifestations, to recognize the imaging features of VHL syndrome, combining with the clinical history can obviously improve the diagnosis of the disease.

Von Hippel-Lindau syndrome; Genetic mechanisms; Benign and malignant tumor; Imaging diagnosis

264006 煙臺(tái)經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)醫(yī)院影像科(趙洪全、陳玉飛、趙孟)； 煙臺(tái)市煙臺(tái)山醫(yī)院影像科(蓋青竹)； 濰坊市 中醫(yī)院影像科(牛慶亮)

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.021

2014-02-18)