趙洪全，蓋青竹，牛慶亮，陳玉飛，趙孟

論著·臨床

Von Hippel-Lindau綜合征4例影像學表現和遺傳史 回顧及文獻復習

趙洪全，蓋青竹，牛慶亮，陳玉飛，趙孟

目的總結Von Hippel-Lindau(VHL)綜合征的影像學表現和診斷方法。方法回顧分析4例VHL綜合征患者的影像學、家族遺傳史和其他臨床資料，結合復習相關文獻，探討該少見遺傳病的診斷方法。結果本組4例患者，男1例，女3例，年齡28～41歲，中位年齡34.3歲，影像學均表現為胰腺多發(fā)囊實性占位和雙腎多發(fā)囊實性腫物。既往都有腦內腫瘤手術史和家族多人發(fā)病的遺傳史，符合Maher等提出的該綜合征診斷標準。結論VHL基因不同突變類型導致不同表現型，臨床表現形式復雜多樣，認識VHL綜合征的影像特征，結合臨床病史可以明顯提高其診斷水平。

VHL綜合征；遺傳機制；良惡性腫瘤；影像診斷

Von Hippel-Lindau綜合征簡稱VHL綜合征，是一種常染色體顯性遺傳的家族性多系統(tǒng)多發(fā)腫瘤綜合征，屬于少見疾病[1～5]。該病通常多臟器先后患病，臨床表現復雜，診斷困難。筆者近年先后遇到4例，有典型影像學表現和較明確的家族史，符合Maher等[6]提出的該綜合征診斷標準，特進行回顧并結合有關文獻進行總結，期望臨床提高對該病的認識。

1 病例資料

例1.女，28歲，因尿急、尿頻3 d就診。門診彩超檢查發(fā)現雙腎多發(fā)占位，性質不明確。腹部CT平掃可見雙腎多發(fā)低密度占位，部分病灶向腎外突出，部分突向腎盂，病變密度均勻、未見出血及鈣化。胰腺彌漫腫大，內見多發(fā)小囊狀(<1 cm)低密度灶，病灶邊緣輪廓不規(guī)整，胰管未見擴張，胰腺內未見鈣化(圖1)。腹部MR平掃雙腎見多發(fā)結節(jié)狀占位，最大者直徑約2.5 cm，T1WI呈等低混雜信號，T2WI及T2WI壓脂像呈不均勻高信號，周圍似有低信號包膜。左腎見一囊狀占位，T1WI呈均勻低信號，T2WI及T2WI壓脂像呈均勻的明顯高信號。胰腺內見多發(fā)大小不等的小囊狀占位，彌漫分布在整個胰腺，囊狀灶形態(tài)不規(guī)整，T1WI呈低信號，T2WI及T2WI壓脂像呈均勻高信號(圖2～3)。

既往史和家族史： 8年前在本院行腦血管母細胞瘤切除術。MR掃描顯示腦瘤術后表現：左枕葉不規(guī)則異常混雜信號區(qū)范圍約5 cm，略顯占位效應，其內可見術后軟化灶，外圍實質區(qū)顯示邊界不清的浸潤(圖4)?；颊吣棠炭赡芩烙谀X腫瘤。父親37歲時患腎腫瘤，反復尿血，手術切除一側腎臟，術后8年死亡?；颊?個姑姑均患腦腫瘤，均經手術等治療，其中2個姑姑均先后在20歲左右去世。在世姑姑的1個女兒20歲時猝死，CT檢查示腦腫瘤出血。

例2.男，37歲，因漸進性黃疸伴厭食2個月就診。上腹部CT發(fā)現胰腺彌漫增大，胰頭鉤突區(qū)有約8 cm×6 cm×7 cm大小略高密度腫塊，內見多發(fā)不均勻分布的斑點狀鈣化，腫塊周圍及胰腺體尾部見多發(fā)囊狀液體密度灶，囊壁間見多發(fā)弧線狀、斑片狀鈣化，肝內膽管略擴張，膽總管擴張，管徑約12 mm，膽囊明顯增大。十二指腸、右腎受壓移位，右腎見囊狀液體密度灶，最大徑約2.5 cm。增強掃描胰頭腫塊三期，均可見明顯不均勻強化，胰腺體尾部多發(fā)囊狀病灶(圖5)。手術探查見胰頭腫塊與十二指腸、橫結腸等周圍臟器粘連明顯，行膽囊十二指腸吻合術緩解梗阻性黃疸。胰頭部腫塊取活檢，病理結果為胰島細胞瘤。

既往史和家族史： 22歲時曾因頭痛伴惡心嘔吐反復發(fā)作1個月，加重伴左側肢體活動不靈5 d在本院治療。CT掃描左小腦半球見不規(guī)則低密度灶，最大橫徑約5 cm，病變周圍組織水腫，邊界不清，四腦室受壓(圖6)。入院后開顱探查，術中見左小腦半球腫瘤大部分囊變，囊內偏一側見不規(guī)則實性病灶，行腫瘤總體切除術。術后病理為血管母細胞瘤?；颊?個妹妹在28歲患小腦母細胞瘤，術后2年死亡。

例3.女，31歲，因反復腹痛2個月就診。超聲提示多囊胰腺、多囊腎，建議CT掃描。CT掃描見胰腺、雙腎體積增大，可見多發(fā)囊狀低密度灶，增強掃描未見強化；左腎上極見一類圓形低密度灶，大小約5 cm×4 cm，增強掃描動脈期強化較明顯，靜脈期及延遲期強化程度低于周圍正常腎實質，CT提示多囊胰腺、多囊腎并左腎癌(圖7)?；颊呷朐菏中g治療，術中見胰腺、左腎多發(fā)囊腫，左腎上極類圓形低密度灶，術后病理為腎透明細胞癌。

既往史和家族史：3年前因小腦血管母細胞瘤于外院手術。患者父親50歲死亡，死因不明。其弟也有小腦血管母細胞瘤手術史。

例4.女，41歲，因反復無痛性全程肉眼血尿1個月就診。B型超聲示胰腺、肝、雙腎多發(fā)囊腫。CT示肝內多發(fā)小囊狀占位。胰腺彌漫增大，體尾部明顯，胰腺內見多發(fā)小囊狀低密度灶。雙腎見多發(fā)大小不等的囊性占位，部分突出腎輪廓，左腎最大的囊狀灶徑線約5 cm(圖8)。增強掃描胰腺、雙腎、肝各臟器病灶均未見明顯增強。

既往史和家族史：5年前患者診斷為椎管內血管母細胞瘤?；颊吒赣H43歲死于腎癌。其妹也有小腦血管母細胞瘤手術史。

2 討 論

2.1 VHL綜合征相關知識 1904年，Von Hippel首次報告2例有家族遺傳病史的視網膜血管瘤病例。1927年，Lindau對該病進行系統(tǒng)地臨床觀察后指出，小腦和視網膜血管瘤僅為中樞神經系統(tǒng)血管瘤病變的一部分，還可同時累及腎和胰腺[1]；其后又發(fā)現此類患者還伴有嗜鉻細胞瘤和附睪囊腺瘤。1964年，Melmon和Rosen總結了多篇臨床報告，將中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤合并腎臟或胰腺囊腫、嗜鉻細胞瘤、腎癌以及外皮囊腺瘤等疾病正式命名為“Von Hippel-Lindau綜合征”，簡稱VHL 綜合征[1～3]。該病發(fā)病率為1/36 000～1/45 500，發(fā)病年齡26.3～30.9歲，65歲前外顯率超過90%，在無規(guī)范治療的情況下，自然死亡年齡<50歲[1～4]。最常見的死亡原因是中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤破裂出血、腎細胞癌轉移和嗜鉻細胞瘤引起的惡性高血壓[4]。遺傳學研究證實，VHL綜合征是由VHL基因的突變引起[3～8]。1993年，Latif等[7]通過連鎖分析將VHL基因定位于染色體3p25-26區(qū)并成功克隆。VHL基因是一個抑癌基因，VHL基因不同位點的突變類型導致疾病的不同表現型，但這種基因型和表現型的對應關系非常復雜，這直接導致該病征的臨床表現復雜多樣[5]。VHL基因突變的人群攜帶率約為3/10萬，外顯率近100%。隨著基因學研究的進展，對VHL基因的檢測已逐漸應用于臨床，基因分析比常規(guī)臨床診斷方法可靠、方便，能早期確診VHL病。VHL病為常染色體顯性遺傳性疾病，患者子女的發(fā)病率約50%，因此美國臨床腫瘤學協(xié)會建議對于可疑為VHL病者，應詳細詢問其家族史，并在患者及其家族成員中進行基因檢測和分析，對確定為VHL病的患者則應制定終身定期篩查計劃[5]。

2.2 VHL綜合征的分型與診斷標準 VHL表現為多系統(tǒng)多器官多發(fā)病變，文獻報道病變有25種之多，涉及人體幾乎所有器官。VHL綜合征的基本組成可分為兩大部分：(1)視網膜、腦干、小腦或脊髓的血管母細胞瘤；(2)腹腔臟器病變如嗜鉻細胞瘤、腎囊腫或腎細胞癌、胰腺囊腫等。20世紀90年代開始，臨床多采用Maher等[6]提出的診斷標準：(1)視網膜或中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤家族史，有一種血管母細胞瘤或內臟病變(如腎腫瘤、胰腺腫瘤或囊腫、嗜鉻細胞瘤、附睪乳頭狀囊腺癌等)。(2)對于孤立病例且無明確家族遺傳史，若患有2種或2種以上血管母細胞瘤，或1種血管母細胞瘤和1種內臟病變，亦可診斷VHL病。1999年以后，Glasker等提出了包括基因檢查的診斷標準：患者存在中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤，以及(1)視網膜血管瘤、腎細胞癌、嗜鉻細胞瘤或附睪囊腺瘤；(2)任何級親屬表現VHL病的損害；(3)基因檢查結果陽性。該病的分型也有幾種不同的方法，臨床多采用美國國家癌癥研究所的分類方法，將其分為3種類型[2]：I型，包括視網膜和中樞神經系統(tǒng)成血管母細胞瘤、腎囊腫、癌和胰腺囊腫，但無嗜鉻細胞瘤；II型，包括視網膜和中樞神經系統(tǒng)成血管母細胞瘤，另外存在嗜鉻細胞瘤和胰島細胞瘤，既無胰腺囊腫亦不存在腎囊腫或癌；III型，包括視網膜和中樞神經系統(tǒng)成血管母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、胰腺和腎臟疾病?；颊吆币娪蠽HL的全部表現者，大約50%只有1項表現。不同年齡段的患者上述病變發(fā)生率不同，如視網膜的病灶通常首先發(fā)生，只有少數患者在10歲以前被發(fā)現。嗜鉻細胞瘤常早發(fā)，而腎細胞癌很少在腦和眼底病變出現之前發(fā)生，而后發(fā)的概率高達70%。在臨床工作中要提高對該病癥的認識，對懷疑是VHL綜合征的患者，定期行B型超聲或CT檢查，以便早期發(fā)現病變。對確診患者，應對其本人及家族全體成員進行長期隨訪，以求早診斷早治療，改善預后。

圖1 例1,CT平掃示胰腺彌漫腫大,內見多發(fā)小囊狀低密度灶,病灶邊緣輪廓不規(guī)整 圖2 例1,MR平掃雙腎示多發(fā)結節(jié)狀占位,T2WI呈不均勻高信號,左腎囊性占位T2WI呈均勻高信號 圖3 例1,MR平掃T2WI壓脂像胰腺內見多發(fā)小囊狀占位,彌漫分布在整個胰腺,呈均勻高信號 圖4 例1,顱腦MR掃描,左枕葉T2WI顯示以長T2為主的不規(guī)則異?；祀s信號區(qū)

圖5 例2,上腹部CT平掃胰腺彌漫增大,胰頭區(qū)見高密度腫塊,腫塊周圍及胰腺體尾部見多發(fā)囊狀液體密度占位,囊壁間見多發(fā)鈣化 圖6 例2,CT掃描示左小腦半球不規(guī)則低密度占位,病變周圍組織水腫,邊界不清 圖7 例3,CT增強掃描胰腺、雙腎多發(fā)囊狀灶未見強化;左腎上極病灶,動脈期明顯不均勻強化 圖8 例4,腹部CT平掃肝、胰腺,雙腎見多發(fā)大小不等的囊狀病灶,囊內呈均勻液體密度

2.3 VHL綜合征的影像學檢查及表現 影像學在VHL的診斷與隨訪觀察中發(fā)揮重要作用，各部位的腫瘤用不同的成像方法都可以顯示，但需要多種檢查技術結合[1，9～11]。超聲發(fā)現腎癌原發(fā)病灶的敏感性和CT類似，可以非常敏感地顯示腹內腫塊和囊性病變內容物的特點，是對已知VHL和高危人群腹部病變進行篩查的首選方法。超聲鑒別腎良性腺瘤和腎癌比較困難，也不能明確區(qū)分復雜的良性囊腫和惡性囊狀病灶。

中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤最常累及小腦，其次是延髓、脊髓，幕上發(fā)病罕見，CT可以顯示血管母細胞瘤囊性病灶內小的壁結節(jié)，約15%的患者病變表現為多囊伴有不均勻增強，約10%呈實體增強。CT對VHL患者腎臟病變的發(fā)現和診斷率高，25%的患者呈多發(fā)占位性病變[9，10]。CT確診VHL患者腎癌的敏感性不高，不能準確鑒別囊性腎癌、囊腫內的癌癥和非典型囊腫。Solomon等[12]即在臨床觀察到VHL綜合征的腎囊腫經過3～7年有惡變?yōu)槟I癌的可能。目前多主張該病患者的腎囊腫應視為透明細胞癌的前體給予嚴密觀察[2～5]。胰腺囊腫很常見，CT和超聲是發(fā)現胰腺囊腫和囊腺瘤的最好方法，CT增強掃描對病變的發(fā)現和定性有較高價值。

MR具多參數成像特點，使圖像具有良好的組織分辨力，發(fā)現中樞神經系統(tǒng)的血管母細胞瘤有優(yōu)勢。主要表現為邊界清楚的囊性病灶，多在緊鄰軟腦膜側見到血供豐富的壁結節(jié)，T1呈輕度低信號，T2呈輕度高信號，增強掃描明顯強化。囊液為富含蛋白的液體，也可有出血，因而信號表現較復雜多樣，在所有序列中與腦脊液相比可以是等信號，但更多表現為T1、T2加權像均呈輕度高信號。MR的另一重要表現是自旋回波成像序列中在病灶周圍和實體部分可見較大的供血或引流血管，由于流空效應表現為低信號血管結構。

總之，CT是發(fā)現VHL綜合征身體各部位腫瘤的一種最好方法，比超聲能更敏感地發(fā)現腎內小病灶，但由于電離輻射原因，使CT在無癥狀患者和高危人群的長期隨訪過程中應用受到限制。對無癥狀患者或者高危人群的密切隨訪檢查，通常以超聲和MR為首選。在發(fā)病部位方面CT、MR 顯示顱內病灶最好，MR 更適合檢查脊髓病變，視網膜腫瘤以超聲為首選，腎臟和胰腺以超聲和/或CT檢查為好。

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Imagingfindings,genetichistoryreviewandliteraturereviewofVonHippel-Lindausyndrome:4casesreport

ZHAOHongquan*,GAIQingzhu,NIUQingliang,CHENYufei,ZHAOMeng.

*DepartmentofImaging,YantaiEconomicandTechnologicalDevelopmentZoneHospital,ShandongProvince,Yantai264006,China

ObjectiveTo explore and summarization Von Hippel-Lindau (VHL) syndrome imaging findings and the diagnostic method of the syndrome.MethodsRetrospective analysis of four cases of VHL syndrome imaging data, family history and other clinical data, combined review of the relevant literature, discuss the diagnosis of rare genetic diseases.Results4 patients in this group, 1 male and 3 females, aged 28 to 41 years, mean 34.3 years, imaging of the pancreas showed multiple cystic masses and multiple cystic kidneys of the tumor. All patients have brain tumors surgical history and a family history of VHL, in line with the syndrome diagnostic criteria proposed by Maher et al.ConclusionVHL gene mutation type lead to different phenotypes, complex and varied clinical manifestations, to recognize the imaging features of VHL syndrome, combining with the clinical history can obviously improve the diagnosis of the disease.

Von Hippel-Lindau syndrome; Genetic mechanisms; Benign and malignant tumor; Imaging diagnosis

264006 煙臺經濟技術開發(fā)區(qū)醫(yī)院影像科(趙洪全、陳玉飛、趙孟)； 煙臺市煙臺山醫(yī)院影像科(蓋青竹)； 濰坊市 中醫(yī)院影像科(牛慶亮)

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.021

2014-02-18)