王宇，吳勇，許冀，王茂森，劉煜敏

論著·臨床

托吡酯對(duì)癲癇患者腦電活動(dòng)改善及糖代謝的影響

王宇，吳勇，許冀，王茂森，劉煜敏

目的觀察托吡酯對(duì)癲癇患者腦電活動(dòng)改善及糖代謝的影響。方法2011年3月—2013年9月診治的癲癇患者90例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各45例，分別給予托吡酯和丙戊酸鈉治療，療程6個(gè)月，療程結(jié)束后檢測(cè)2組患者腦電活動(dòng)和糖代謝情況。結(jié)果治療后觀察組癲癇樣放電數(shù)目為(9.56±1.03)次/20 min，α、β、δ、θ波數(shù)目分別為(21.15±3.1)次/30s、(21.92±3.95)次/30s、(13.45±2.83)次/30s、(10.92±2.13)次/30s，對(duì)照組分別為(14.50±2.50)次/20 min、(27.40±3.70)次/30s、(16.42±2.72)次/30s、(28.50±4.64)次/30s、(19.70±3.75)次/30 s，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組血糖水平(4.32±0.52)mmol/L、體質(zhì)量指數(shù)(21.34±3.22)kg/m2低于對(duì)照組[分別為(5.56±0.74)mmol/L、(24.78±3.21)kg/m2]，血胰島素(9.94±1.42)mU/L高于對(duì)照組(8.16±1.12)mU/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，而IR與對(duì)照組無(wú)差異(P>0.05)。結(jié)論托吡酯能更為有效地控制腦電活動(dòng)，但也會(huì)導(dǎo)致糖代謝異常，引起血糖水平降低、血胰島素水平升高，體質(zhì)量指數(shù)下降。

癲癇；托吡酯；腦電活動(dòng)；糖代謝

托吡酯是新型的抗癲癇藥物，可通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮抗癲癇作用，臨床效果確切。但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，托吡酯可引起食欲減退、體質(zhì)量指數(shù)下降等代謝問(wèn)題，作用機(jī)制尚未闡明[1]。國(guó)外研究表明，瘦素、脂聯(lián)素、胰島素以及與糖代謝、脂代謝相關(guān)的胰島素抵抗指數(shù)等均與體質(zhì)量改變相關(guān)[2，3]?，F(xiàn)分別以托吡酯和丙戊酸鈉治療癲癇，觀測(cè)二者對(duì)癲癇患者腦電活動(dòng)改善及糖代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年3月—2013年9月我院診治癲癇患者90例，均符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)1981年癲癇分類與1989年癲癇和癲癇綜合征分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)出現(xiàn)肢體麻木和針刺感、特殊感覺(jué)性發(fā)作、自主神經(jīng)癥狀；(2)視頻腦電圖檢查提示存在腦電活動(dòng)異常；(3)符合癲癇的臨床診斷。90例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組45例。觀察組：男29例，女16例，年齡27～52(39.4±6.2)歲；對(duì)照組：男30例，女15例，年齡28～51(39.2±6.6)歲。2組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本治療方案報(bào)請(qǐng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或患者家屬均簽署知情同意書。

表1 2組治療前后的腦電活動(dòng)情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

1.2 治療方法 2組均給予單一抗癲癇藥物。觀察組：托吡酯(西安楊森制藥有限公司生產(chǎn))起始劑量1 mg·kg-1·d-1，1次/d口服；每7天加量1次，每次加量0.5 mg/d，加量后分早晚2次口服；加量至能夠完全控制癲癇發(fā)作為宜。對(duì)照組：丙戊酸鈉(杭州賽諾菲安萬(wàn)特民生制藥有限公司生產(chǎn))起始劑量15 mg/d口服，分2～3次；每7天加量1次，每次加量5 mg/d，加量后仍分2～3次口服；加量至能夠完全控制癲癇發(fā)作為宜。2組均以6個(gè)月為1個(gè)療程。

1.3 觀測(cè)指標(biāo) (1)腦電活動(dòng)：采用日本光電腦電圖機(jī)(EEG-4418K型)記錄治療前后6個(gè)月腦電圖變化，按10/20系統(tǒng)設(shè)置放電，采用單級(jí)和雙級(jí)導(dǎo)聯(lián)描記，計(jì)算20 min內(nèi)癲癇樣放電的數(shù)目，30 s內(nèi)α、β、δ、θ波的數(shù)目。(2)糖代謝：治療前后6個(gè)月時(shí)采集外周血5 ml，采用德國(guó)Bayer公司560全自動(dòng)血液生化分析儀測(cè)定血糖、血胰島素，采用放射免疫法測(cè)定瘦素和脂聯(lián)素水平，放射免疫計(jì)數(shù)器選擇科大創(chuàng)新股份有限公司GC-2010型，放免測(cè)試藥盒選擇美國(guó)DSL公司，采用HOMA穩(wěn)態(tài)模式評(píng)價(jià)患者的胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance，IR)。

2 結(jié) 果

2.1 腦電活動(dòng) 治療前2組患者的癲癇樣放電數(shù)目以及α、β、δ、θ波數(shù)目比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)；治療后2組患者的癲癇樣放電數(shù)目以及α、β、δ、θ波數(shù)目均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 糖代謝情況 治療前2組患者血糖、血胰島素、IR、體質(zhì)量指數(shù)等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)；對(duì)照組治療后血糖、血胰島素、IR、體質(zhì)量指數(shù)均與治療前無(wú)差異(P>0.05)；治療后6個(gè)月時(shí)，觀察組血糖水平、體質(zhì)量指數(shù)低于治療前，血胰島素高于治療前(P均<0.05)，IR與治療前無(wú)差異(P均>0.05)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組血糖、血胰島素、體質(zhì)量指數(shù)變化更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后糖代謝情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

3 討 論

癲癇是神經(jīng)科常見(jiàn)疾病，是由不同原因引起的大腦神經(jīng)元異常放電反復(fù)發(fā)作，進(jìn)而導(dǎo)致短暫大腦功能障礙，具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性、刻板性的特點(diǎn)[5]。傳統(tǒng)的抗癲癇藥物主要通過(guò)抑制神經(jīng)細(xì)胞膜對(duì)Na+、Ca2+的通透性、增加細(xì)胞靜息電位的負(fù)值、提高動(dòng)作電位發(fā)生的閾值，從而降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮性、阻止異常腦電活動(dòng)的擴(kuò)布[6]。丙戊酸鈉是臨床上常用的抗癲癇藥物，但是藥理作用單一，臨床療效并不理想[7]。從本文研究結(jié)果也可以看出，丙戊酸鈉治療的對(duì)照組血糖、血胰島素、IR、體質(zhì)量指數(shù)與治療前比較差異無(wú)顯著性，夏曼等[8]研究結(jié)果認(rèn)為，長(zhǎng)期應(yīng)用丙戊酸鈉有可能增加癲癇病患者的血脂水平。

托吡酯是一類新型的抗癲癇藥物，可同時(shí)通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮抗癲癇作用，因而較傳統(tǒng)的單一作用機(jī)制藥物具有更強(qiáng)的抗癲癇作用[9]。目前的研究認(rèn)為，托吡酯可通過(guò)以下幾方面發(fā)揮藥理作用：(1)阻斷電壓依賴的鈉離子通道，限制神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏陌l(fā)生和持續(xù)性重復(fù)放電[10]；(2)與γ-氨基丁酸受體具有高度親和力，能夠通過(guò)激活GABA受體來(lái)抑制腦電活動(dòng)[11]；(3)抑制神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的生成、阻斷谷氨酸受體的活化；(4)減輕神經(jīng)元的損傷，具有神經(jīng)保護(hù)作用。而最新研究結(jié)果表明，阻斷電壓依賴的鈉離子通道可能是托吡酯抗癲癇最主要的作用機(jī)制之一。本結(jié)果顯示：治療后2組患者的腦電活動(dòng)均得到改善，且觀察組患者的癲癇樣放電數(shù)目以及α、β、θ、δ波數(shù)目低于對(duì)照組。由此可以看出，相比傳統(tǒng)藥物丙戊酸鈉，托吡酯能夠更為有效地改善腦電活動(dòng)。進(jìn)一步研究可以發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)癲癇患者腦電活動(dòng)、糖代謝水平的影響，有效改善了患者的臨床癥狀，減少了發(fā)作頻率。

盡管如此，隨著托吡酯的廣泛應(yīng)用，臨床學(xué)者發(fā)現(xiàn)，托吡酯治療可引起患者食欲減退、體質(zhì)量指數(shù)下降。這一現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制仍未完全明確，目前的研究認(rèn)為，包括瘦素、脂聯(lián)素、胰島素等糖脂代謝相關(guān)激素均可能參與托吡酯所引起的體質(zhì)量變化過(guò)程[12]。國(guó)外Klein等[13]和國(guó)內(nèi)汪東良等[14]的臨床研究均表明，托吡酯治療可增加胰島素敏感性、降低血糖水平、升高胰島素水平。但是，陳峰等[15]的研究卻發(fā)現(xiàn)托吡酯治療對(duì)患者血糖水平無(wú)明顯影響。本研究從患者糖代謝的角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)托吡酯可影響患者的血糖、血胰島素水平以及體質(zhì)量指數(shù)，且觀察組的血糖水平、體質(zhì)量指數(shù)低于對(duì)照組，血胰島素高于對(duì)照組。

總之，托吡酯可更為有效地控制腦電活動(dòng)，但也會(huì)導(dǎo)致糖代謝異常，引起血糖水平降低、血胰島素水平升高，同時(shí)體質(zhì)量指數(shù)下降。

1 Nakanishi H, Yonezawa A, Matsubara K, et al. Impact of P-glycoprotein and breast cancer resistance protein on the brain distribution of antiepileptic drugs in knockout mouse models[J]. Eur J Pharmacol, 2013,710(1-3):20-28.

2 Tilg H, Moschen AR. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity[J]. Nat Rev Immunol, 2006,6(10):772-783.

3 Ogawa Y, Kikuchi T, Nagasaki K, et al. Usefulness of serum adiponectin level as adiagnostic marker of metabolic syndrome in obese 30 Japanese children[J]. Hypertens Res, 2005,28(1):51-57.

4 吳瑞萍，胡亞美，江載芳.實(shí)用兒科學(xué)[M].6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：1806-1821.

5 徐麗麗，王云甫，孫延鵬.左乙拉西坦治療老年性癲癇患者有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].疑難病雜志，2013，12(1)：5-9.

6 Genc BO, Dogan EA, Dogan U, et al. Anthropometric indexes, insulin resistance, and serum leptin and lipid levels in women with cryptogenic epilepsy receiving topiramate treatment[J]. J Clin Neurosci, 2010,17(10):1256-1259.

7 楊理明，陳波，寧澤淑，等. 丙戊酸鈉與托吡酯對(duì)小兒癲癇血清瘦素及體重指數(shù)的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，22(30)：56-59.

8 夏曼，郁金泰，譚蘭.長(zhǎng)期應(yīng)用托吡酯、丙戊酸鈉對(duì)于血脂水平泊影響[J].中國(guó)卒中雜志，2013，8(10)：786-790.

9 孫春英，藏穎卓.托吡酯對(duì)戊四氮點(diǎn)燃慢性癲癇大鼠海馬Fas表達(dá)的影響[J].疑難病雜志，2008，7(11)：654-656.

10 周智慧，肖爭(zhēng)，王學(xué)峰，等. 卡馬西平、托吡酯與丙戊酸鈉治療102例腦炎繼發(fā)癲癇療效分析[J]. 重慶醫(yī)學(xué)，2010，39(21)：2878-2880.

11 Lagae L,Verhelst H, Ceulemans B, et al. Treatment and long term outcome in West syndrome:the clinical reality,a multicentre follow up study[J]. Seizure,2010,19(3):159-164.

12 周銀娥，韓蘊(yùn)麗. 托吡酯對(duì)癲癇患兒體質(zhì)量及糖脂代謝的影響[J]. 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，30(3)：360-363.

13 Klein KM，Theisen F，Knake S，et al. Topiramate，nutrition and weight change: a prospective study[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2008, 79 (5) : 590-593.

14 汪東良，彭維杰，張明，等. 托吡酯對(duì)癲癇患者糖代謝的影響研究[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013，16(1C)：249-251.

15 陳峰，黃紹平. 托吡酯與丙戊酸鈉對(duì)嬰幼兒癲癇體重及相關(guān)代謝指標(biāo)的影響[J]. 中國(guó)兒童保健雜志，2009，17(6)：643-645.

關(guān)于DOI的介紹

DOI是“Digital Object Identifier”的簡(jiǎn)寫，用來(lái)標(biāo)識(shí)在數(shù)字環(huán)境中的內(nèi)容對(duì)象。DOI可以用來(lái)揭示有關(guān)該數(shù)字對(duì)象的一些信息，包括從internet哪里可以找到它。隨著時(shí)間推移，數(shù)字對(duì)象的某些有關(guān)信息可能會(huì)有變化(包括從哪里可以找到它)，但是DOI不會(huì)改變。DOI是一個(gè)永久性的標(biāo)識(shí)號(hào)，由International DOI Foundation管理。

那么如何根據(jù)DOI號(hào)找到原始文獻(xiàn)呢?通過(guò)DOI查找原始文獻(xiàn)的方法很簡(jiǎn)單：

登陸http://dx.doi.org/,在“Resolve A DOI Name”的提示框內(nèi)輸入已知DOI，點(diǎn)擊“Go”按鈕，DOI系統(tǒng)就會(huì)自動(dòng)鏈接到該文獻(xiàn)的URL，并顯示相應(yīng)的頁(yè)面。

例：在“Resolve A DOI Name”的提示框內(nèi)輸入DOI“10.3969/j.issn.1671-6450.2013.12.009”，點(diǎn)擊“Go”按鈕。則會(huì)轉(zhuǎn)到該文章所在的URL，并顯示相應(yīng)的頁(yè)面。

另外，也可以直接在IE地址欄里輸入http://dx.doi.org/DOI則轉(zhuǎn)到該文章所在的URL，并顯示相應(yīng)的頁(yè)面。

例：已知某文獻(xiàn)的DOI：“10.3969/j.issn.1671-6450.2013.12.009”，則可以在IE地址欄里輸入：http://dx.doi.org/10.3969/j.issn.1671-6450.2013.12.009，也可以找到您需要的此篇文獻(xiàn)。

此外，CrossRef網(wǎng)站也提供了通過(guò)DOI查找URL的功能：http://www.crossref.org，在“DOI Resolver”輸入提示框中輸入已知DOI，“submit”即可。最后需要說(shuō)明的是，一篇文章在期刊網(wǎng)站的網(wǎng)址有可能發(fā)生變化，但是，它在DOI系統(tǒng)中的網(wǎng)址卻永遠(yuǎn)不會(huì)改變，而且通過(guò)DOI系統(tǒng)的自動(dòng)轉(zhuǎn)換后，將永遠(yuǎn)指向最新有效的期刊網(wǎng)站網(wǎng)址。

Effectoftopiramateontheimprovementofbrainelectricalactivityandglucosemetabolisminpatientswithepilepsy

WANGYu*,WUYong,XUJi,WANGMaosen,LIUYumin.

*DepartmentofNeurology,HubeiJichunCountyPeople'sHospital,Jichun435300,China

ObjectiveTo study the effects of topiramate on the improvement of brain electrical activity and glucose metabolism in patients with epilepsy.MethodsFrom March 2011 to September 2013, 90 cases that were diagnosed and treated as epilepsy were randomly divided into observation group and control group with 45 cases in each group, observation group were treated with topiramate and control group treated with valproate, treatment for 6 months. After treatment, two group patients' EEG activity and glucose metabolism were detected.ResultsAfter treatment, observation group's number of epileptiform discharges was (9.56±1.03) times/20 min, α, β, δ ,θ wave number was (21.15±3.1) times/30s, (21.92±3.95) times/30s, (13.45±2.83) times/30s,(10.92±2.13) times/30s; in the control group were (14.50±2.50) times/20 min, (27.40±3.70) times/30s, (16.42±2.72) times/30s, (28.50±4.64) times/30s, (19.70±3.75) times/30s, the differences of 2 groups were statistically significant (P<0.05). Observed blood glucose levels was (4.32±0.52) mmol/L, body mass index was (21.34±3.22) kg/m2,lower than the control group [(5.56±0.74) mmol/L, (24.78±3.21) kg/m2], serum insulin was (9.94±1.42) mU/L in observation group, higher than control group (8.16±1.12) mU/L, the difference was statistically significant (P<0.05),whereas no difference of IR compared with the control group (P>0.05).ConclusionTopiramate can effectively control the electrical activity of brain, but could also lead to abnormal glucose metabolism, including elevated blood glucose levels and decreased blood insulin levels.

Epilepsy; Topiramate; Brain electrical activity; Glucose metabolism

435300 湖北省蘄春縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(王宇、吳勇、許冀、王茂森)； 430071 武漢大學(xué)中南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(劉煜敏)

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.010

2014-01-26)