施曼莉，王晨宇

12周有氧運動對緩解期潰瘍性結(jié)腸炎患者氧化應激、炎癥因子和運動能力的影響

施曼莉1，王晨宇2

有氧運動；潰瘍性結(jié)腸炎；緩解期；氧化應激；炎癥因子；運動能力

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種原因不明的非特異性炎癥，以腹痛、腹瀉、粘液膿血便、里急后重等為主要臨床癥狀，以結(jié)腸粘膜慢性炎癥和潰瘍形成為主要病理特點。病變主要位于結(jié)腸，呈連續(xù)性彌漫性分布，多數(shù)累及直腸和乙狀結(jié)腸。作為一種全身系統(tǒng)性疾病，部分患者有腸外表現(xiàn)，包括腸病性關(guān)節(jié)炎、硬化性膽管炎以及眼和皮膚的損害[2]。由于UC的發(fā)病與遺傳、環(huán)境、心理、飲食、運動、免疫、感染等多種因素有關(guān)，氧化應激和炎癥因子過表達是UC的主要發(fā)病機制[18,5]，故本病治療難度大，易復發(fā)，并與結(jié)腸癌的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)[1]。內(nèi)科藥物以及外科手術(shù)對UC的療效仍不滿意，副作用大，因此，尋找作用更加持久、副作用更小的藥物及非藥物治療手段是臨床亟待解決的問題之一。

流行病學研究發(fā)現(xiàn)，久坐少動的生活方式是UC的發(fā)病原因之一[11]，而UC患者運動能力明顯下降，嚴重影響其生活質(zhì)量[15,17]。規(guī)律運動有益身心健康，對各種疾病特別是慢性病具有預防甚至治療作用，而規(guī)律有氧運動是否可對UC患者產(chǎn)生良性效應至今尚未見報道。本研究以緩解期UC患者為受試對象，觀察12周低強度有氧運動對臨床療效、氧化應激、炎癥因子以及運動能力的影響，為制定有針對性的運動處方提供依據(jù)。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象

招募鄭州市某社區(qū)經(jīng)確診的緩解期UC患者。納入標準：1)電子結(jié)腸鏡和病理確診，符合2007年5月濟南全國炎癥性腸病研討會修訂的《對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》中初發(fā)型UC診斷標準[6]；2)輕及中度的活動期患者，經(jīng)規(guī)則治療進入緩解期。活動期與緩解期診斷標準依據(jù)疾病活動指數(shù)(disease activity index，DAI)評分(表1)。排除標準：1)年齡在16歲以下或65歲以上；2)3個月內(nèi)有規(guī)律運動者；3)結(jié)核、肝炎、腫瘤患者；4)細菌性痢疾﹑阿米巴痢疾﹑慢性血吸蟲病﹑腸結(jié)核等感染性結(jié)腸炎以及克羅恩病﹑缺血性腸炎﹑放射性腸炎、結(jié)腸癌、直腸癌患者；5)其他自身免疫性疾病患者；6)妊娠及哺乳期婦女；7)骨關(guān)節(jié)炎等運動系統(tǒng)疾病患者；8)合并有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者；9)重度活動以及經(jīng)過外科手術(shù)的UC患者；10)UC并發(fā)癥包括中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔、下消化道大出血、上皮內(nèi)瘤變和癌變的患者。符合標準的受試者共45名，將受試者按照3∶2的比例隨機分為運動組(n=27)和對照組(n=18)。運動組進行為期12周的有氧運動，對照組保持日常生活習慣不變。所有受試者在實驗期間按照醫(yī)生的處方常規(guī)服用抗UC藥物，不得隨意更換藥物的種類和劑量(每天進行記錄)。

表 1 本研究DAI評分標準一覽表Table 1 DAI Score Criterion

1.2 整體實驗流程

1.4 運動處方的制定和實施

1.5 療效評價

參照《對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》評價療效[6]。顯效：臨床癥狀消失，大便常規(guī)檢查陰性，結(jié)腸鏡檢潰瘍愈合，糜爛消失，粘膜大致正常；有效：臨床癥狀消失，大便常規(guī)檢查陰性，結(jié)腸鏡檢粘膜輕度炎癥或假息肉形成；無效：經(jīng)治療后臨床癥狀無明顯改善，結(jié)腸鏡檢及病理檢查無改善?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/樣本量×100%。

1.6 不良反應評價

記錄并分析不良反應事件并評價描述以下特征：類型、發(fā)生時間、頻率、持續(xù)時間和嚴重程度。不良反應率=不良反應例數(shù)/樣本量×100%。

1.7 病情復發(fā)判定標準

對顯效及有效病例進行3個月隨訪，其中符合下列臨床癥狀和結(jié)腸鏡檢查中任意1項者，即判斷為復發(fā)：1)癥狀緩解的基礎(chǔ)上再次出現(xiàn)黏液膿血便、腹瀉、腹痛、里急后重等表現(xiàn)，或在原減輕的基礎(chǔ)上突然再次加重；2)結(jié)腸鏡檢查復查見有數(shù)個淺表潰瘍，黏膜充血糜爛，病變呈連續(xù)性、彌漫性?；蝠つこ溲訝€加重，并可見炎性息肉。復發(fā)率=復發(fā)例數(shù)/樣本量×100%。

1.8 血漿指標的測定

血漿MDA含量、GSH-Px活性和SOD活性用比色法測定，試劑盒購自南京建成生物工程研究所，單位分別為：nmmol/ml，U/ml和U/ml。血漿IL-6和TNF-α含量采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定，試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供，單位均為：ng/l。嚴格按照試劑盒說明進行操作，每個指標測2次，取均值。

1.9 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.5統(tǒng)計軟件進行分析，療效采用百分比統(tǒng)計，計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料采用t檢驗(組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗)。P<0.05定為顯著性差異，P<0.01定為非常顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 受試者的基線特征

表 2 本研究受試者基線特征一覽表Table 2 Baseline Characteristic of the Subjects

2.2 兩組療效比較

運動組的總有效率為90.0%，對照組的總有效率為62.5%，兩組相比較有顯著性差異(χ2=3.889，P=0.046，表4)。

表 3 本研究實驗前后各指標的變化一覽表Table 3 Changes of Indexes before and after Test

表 4 本研究兩組療效比較一覽表Table 4 Comparison of Curative Effect between Two Groups

2.3 安全性比較

實驗期間，運動組有1例出現(xiàn)口干，2例頭痛，3例胃區(qū)不適，不良反應較輕微；對照組有1例頭痛，3例有腹瀉、食欲不振、惡心。兩組均能耐受無須停藥或停止運動。不良反應率在兩組無顯著性差異(30.0% vs 25.0%，χ2=0.111，P=0.739,表5)。

2.4 復發(fā)率

對顯效及有效病例(運動組18例，對照組11例)進行為期3個月的隨訪。治療組有3例復發(fā)，對照組有8例復發(fā)，治療組與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(5.6% vs 36.4%，χ2=4.542，P=0.033,表6)。

表 5 本研究兩組不良反應比較一覽表Table 5 Comparison of Adverse Reaction between Two Groups

表 6 本研究兩組復發(fā)率比較一覽表Table 6 Comparison of Relapse Rate between Two Groups

2.5 血漿指標的變化

運動組實驗后血漿MDA降低了30.6%(t=5.366，P<0.01)、GSH-Px和SOD分別升高了20.5%(t=6.803，P<0.01)和24.4%(t=11.329，P<0.01)，對照組均無顯著性變化(P>0.05,表7)。實驗后運動組血漿IL-6和TNF-α分別下降了63.8%(t=20.075，P<0.01)和48.1%(t=15.305，P<0.01)，對照組分別下降了20.4%(t=5.674，P<0.01)和23.1%(t=8.500，P<0.01)；組間比較，運動組降低的幅度均明顯高于對照組(IL-6：-63.8% vs-20.4%，t=14.792，P<0.01；TNF-α：-48.1% vs -23.1%，t=11.703，P<0.01,表8)。

表 7 本研究實驗前后血漿MDA、GSH-Px和SOD的變化一覽表Table 7 Changes of Plasma MDA、GSH-Px and SOD before and after Test

表 8 本研究實驗前后血漿IL-6和TNF-α的變化一覽表Table 8 Changes of Plasma IL-6 and TNF-α before and after Test

2.6 遞增負荷運動實驗中HR、BLa和RPE的變化

實驗后，運動組遞增負荷運動實驗中HR曲線(圖1)、乳酸曲線(圖2)以及RPE曲線(圖3)均發(fā)生右移，而對照組各曲線均無顯著性變化。

3 討論

運動與UC的關(guān)系至今未明，因此，有針對性的運動處方仍未確定[13]。少數(shù)幾項研究對運動與炎癥性腸病(包括UC和克羅恩病)的關(guān)系進行了初探，但結(jié)果各異。Sonnenberg等的研究指出，對體力活動要求較高的從業(yè)人員，其炎癥性腸病的發(fā)生風險明顯低于久坐人群[19]；但Boggild等的大樣本人群研究卻未證實上述結(jié)論[7]。病例對照研究發(fā)現(xiàn)，體力活動減少是炎癥性腸病的重要危險因素[11]，而且，炎癥性腸病患者有氧運動能力明顯下降[15,17]。由于大強度運動可引起運動胃腸道綜合癥(運動員常見病)[3,20]，而中低強度運動則可改善胃腸道功能，并降低胃腸相關(guān)疾病如憩室病、膽石癥、便秘和結(jié)腸癌等的發(fā)病率[8]。因此，運動對胃腸道的影響存在運動強度依賴性。但針對炎癥性腸病的前瞻性研究結(jié)論并不一致[9,12]，即中低強度有氧運動可緩解或加重克羅恩病患者病情，可能與受試者的選取以及運動時疾病是否處于活動期有關(guān)。

圖 1 本研究遞增負荷運動實驗中HR的變化折線圖

圖 2 本研究遞增負荷運動實驗中BLa的變化折線圖

圖 3 本研究遞增負荷運動實驗中RPE的變化折線圖

氧自由基(ROS)在UC的發(fā)病中起重要作用，可對自身組織產(chǎn)生攻擊作用，通過脂質(zhì)過氧化反應產(chǎn)生炎癥介質(zhì)而活化炎癥反應[5]。MDA是ROS觸發(fā)細胞膜上的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應的產(chǎn)物，其含量間接反映了組織過氧化損傷的程度。機體除了氧化系統(tǒng)，還存在抗氧化系統(tǒng)，以阻止ROS的過度產(chǎn)生并抑制其對細胞的損傷性攻擊。GSH-Px和SOD是最重要的抗氧化酶，其活力高低間接反映機體清除氧自由基的能力。研究發(fā)現(xiàn)，UC發(fā)生時腸道局部可產(chǎn)生氧化應激反應，表現(xiàn)為MDA升高，GSH-Px和SOD降低，ROS大量產(chǎn)生并使腸粘膜組織損害進一步加重。在本研究中，運動組經(jīng)過12周有氧訓練后，血漿MDA降低，GSH-Px和SOD升高，而對照組均無顯著性變化，說明長期運動訓練通過提高抗氧化酶的活性抑制ROS的產(chǎn)生，氧化產(chǎn)物MDA隨之減少，從而降低了機體的氧化應激損傷，

UC時氧化損傷對腸道的另一個重要影響是激活炎癥反應。有研究表明，UC患者血漿中TNF-α和IL-6水平明顯增高，說明兩者直接參與了UC的病理過程[18,16]。TNF-α可增強T細胞和B細胞及單核巨噬細胞功能，與多種細胞因子協(xié)同作用，誘導炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，促進單核巨噬細胞和中性粒細胞聚集(趨化作用)，上調(diào)內(nèi)皮細胞粘附分子表達，增加上皮通透性以及抑制上皮細胞的生長等。IL-6可誘導細胞間粘附分子的表達，對多種細胞具有促炎作用并誘導肝組織產(chǎn)生急性反應蛋白。促炎因子的過表達最終加重了粘膜炎癥并促進腸粘膜上皮細胞凋亡[4]。本研究中，運動組實驗后血漿TNF-α和IL-6水平明顯降低，說明12周有氧運動下調(diào)了炎癥因子的過表達，提示運動可通過抗炎效應在一定程度上起到緩解炎癥和治療UC的作用。運動的抗炎機制與減少內(nèi)臟脂肪、抑制炎癥單核細胞的釋放、使免疫細胞構(gòu)型發(fā)生變化[4]以及抑制Toll樣受體(TLRs)-核因子-κB(NF-κB)信號途徑[10,14]等因素有關(guān)。

4 結(jié)論

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Effectsof12-weekAerobicExerciseonOxidativeStress,InflammatoryFactorsandExerciseCapacityinPatientswithRemissionStageofUlcerativeColitis

SHI Man-li1,WANG Chen-yu2

aerobicexercise;UlcerativeColitis;remissionstage;oxidativestress;inflammatoryfactors;exercisecapacity

2013-07-21；

：2013-12-22

施曼莉(1980-)，女，重慶人，講師，碩士， 主要研究方向為運動健康促進，E-mail：manli_shi_liman@126.com；王晨宇(1975-)，男，河南淮陽人，副教授，博士，主要研究方向為運動訓練與體育健康；E-mail：wchenyu@126.com。

1.重慶師范大學，重慶 401331；2.鄭州航空工業(yè)管理學院，河南 鄭州 450015 1.Chongqing Normal University,Chongqing 401331,China;2.Zhengzhou Institute of Aeronautic Industrial Management, Zhengzhou,450015,China.

1002-9826(2014)02-0092-06

G804.5

：A