宮 哲，王德慧，宋官龍，趙德智(遼寧石油化工大學(xué)，遼寧撫順 113001)

酸催化合成ω-吖啶戊酸的工藝條件優(yōu)化

宮 哲，王德慧，宋官龍，趙德智
(遼寧石油化工大學(xué)，遼寧撫順 113001)

在路易斯酸和質(zhì)子酸既作為催化劑又作為溶劑的條件下，二苯胺與己二酸通過(guò)酸催化環(huán)合反應(yīng)生成ω-吖啶戊酸。分別考察了常見(jiàn)催化劑、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、催化劑用量、底物投料比等因素對(duì)最終產(chǎn)品收率的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，HF活性較高、反應(yīng)時(shí)間6 h、反應(yīng)溫度60 ℃、n(催化劑)/n(底物)=3、n(二苯胺)/n(己二酸)=1∶3時(shí)，其產(chǎn)品ω-吖啶戊酸最高收率達(dá)到82.6%。通過(guò)NMR、MS和元素分析對(duì)產(chǎn)品ω-吖啶戊酸進(jìn)行表征，結(jié)果表明產(chǎn)物為ω-吖啶戊酸。HF作為催化劑使得反應(yīng)溫度低、產(chǎn)品易于分離精制、產(chǎn)品純度較高。

ω-吖啶戊酸；催化反應(yīng)；路易斯酸；質(zhì)子酸

吖啶類衍生物是一類備受關(guān)注的合成染料和藥物中間體，具有獨(dú)特的N-雜環(huán)結(jié)構(gòu)和高度剛性平面化的芳香結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 吖啶分子結(jié)構(gòu)

Fig.1Structureofacridin

吖啶衍生物最初是從煤焦油中通過(guò)物理分離手段得到[1]。目前，通過(guò)人工合成方法已經(jīng)可以得到高純度的吖啶衍生物。由于其芳香共軛π結(jié)構(gòu)，吖啶類衍生物通常具有良好的熒光和顯色特性，目前已被廣泛應(yīng)用于生命體中特殊生物小分子的熒光標(biāo)識(shí)和理化分析指示劑等領(lǐng)域[2-3]。吖啶分子無(wú)論從其芳香平面結(jié)構(gòu)還是分子大小都特別適合于插入到DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的堿基平面中間，形成π-π堆積結(jié)構(gòu)。所以，近幾年文獻(xiàn)[1,4-6]報(bào)道吖啶衍生物應(yīng)用于DNA嵌入劑領(lǐng)域以及相關(guān)的藥物研發(fā)，尤其是在抗腫瘤和抗菌領(lǐng)域顯示出重要的應(yīng)用前景，某些研究已經(jīng)應(yīng)用于臨床診斷和治療。

基于吖啶的脂肪羧酸類衍生物具有人工可控的脂肪鏈長(zhǎng)度，這種特性為人工可控藥物的研發(fā)提供了保證。同時(shí)，羧酸基團(tuán)具有易于繼續(xù)合成酰氯的特點(diǎn)。而酰氯基團(tuán)被譽(yù)為合成化學(xué)中“增鏈反應(yīng)”最有效的基團(tuán)之一。ω-吖啶戊酸的結(jié)構(gòu)具有以上優(yōu)良特點(diǎn)，通常采用環(huán)合反應(yīng)獲得。環(huán)合反應(yīng)是以酸作為催化劑，通常采用路易斯酸、質(zhì)子酸等。ω-吖啶戊酸的合成一般以二苯胺為原料，使其與己二酸發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)而得到[7]，合成反應(yīng)如圖2所示。文獻(xiàn)[8]報(bào)道無(wú)水ZnCl2在ω-吖啶戊酸的合成上具有一定的催化活性，但是具有反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、溫度高、催化劑用量高、產(chǎn)品收率低和能耗高等缺點(diǎn)。

圖2 ω-吖啶戊酸的合成

Fig.2Synthesisof5-(acridin-9-yl)pentanoicacid

本研究將考察常見(jiàn)酸催化劑作用于二苯胺與己二酸催化合成ω-吖啶戊酸的反應(yīng)，并考察常見(jiàn)酸催化劑的種類、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、催化劑用量、底物投料比等因素對(duì)最終產(chǎn)品收率的影響，并對(duì)產(chǎn)品ω-吖啶戊酸進(jìn)行表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑及儀器

二苯胺、己二酸、無(wú)水ZnCl2、無(wú)水AlCl3、無(wú)水FeCl3、MnCl2、SnCl4、濃H2SO4、HF、發(fā)煙硫酸，以上試劑均為分析純。

Varian INOVA 400 核磁共振譜儀(美國(guó)Varian公司，TMS為內(nèi)標(biāo))。1H-NMR譜的觀測(cè)頻率分別為400 MHz和100 MHz，譜寬為10 000 Hz，脈沖角30°，脈沖重復(fù)時(shí)間10 s。13C-NMR譜采用Waltz去耦技術(shù)，觀測(cè)譜寬為25 000 Hz，脈沖角30°，脈沖重復(fù)時(shí)間6.2 s，累加次數(shù)512～2 048次，測(cè)試溫度20 ℃。MS質(zhì)譜在LCQ-Tof上收集，采用lockspray技術(shù)。C、H和N元素分析是在Perkin-Elmer 2400 II元素分析儀上測(cè)得。

1.2 ω-吖啶戊酸的合成

在250 mL圓底燒瓶(當(dāng)HF作為催化劑時(shí)，應(yīng)選用內(nèi)襯聚四氟乙烯的反應(yīng)釜，防止HF對(duì)玻璃短時(shí)間腐蝕)中依次加入4 g(0.024 mol)二苯胺、一定量的己二酸和酸催化劑，加熱至熔融或者回流溫度，通過(guò)磁力攪拌器進(jìn)行攪拌，反應(yīng)一定時(shí)間后，圓底燒瓶中的底物逐漸呈現(xiàn)深黑色。反應(yīng)結(jié)束后，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的硫酸120 mL，再次回流2 h，反應(yīng)停止。待冷卻后，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%的氨水中和至中性，溶液中逐漸析出黃色固態(tài)顆粒。再經(jīng)過(guò)過(guò)濾、多次水洗和真空干燥得到產(chǎn)品。

2 結(jié)果與討論

2.1 最優(yōu)催化劑的選取

選取常見(jiàn)的路易斯酸和質(zhì)子酸作為反應(yīng)催化劑，反應(yīng)溫度按照熔融或者回流溫度來(lái)考察，反應(yīng)時(shí)間為20 h，產(chǎn)品收率結(jié)果如圖3所示。熔融態(tài)的路易斯酸催化劑溫度普遍較高，均達(dá)到240 ℃以上，而質(zhì)子酸回流溫度較低，反應(yīng)較溫和。由圖3可知，無(wú)水AlCl3和HF的收率較高，達(dá)到80%以上。雖然無(wú)水AlCl3收率達(dá)到87.6%，但是熔融溫度較高，能耗高、可控性差，并不適宜。最終本實(shí)驗(yàn)選取HF作為最優(yōu)催化劑。

圖3 催化劑對(duì)產(chǎn)品收率的影響

Fig.3Influenceofthecatalystsonyieldoftheproduct

2.2 催化劑用量的影響

選取的HF催化劑在反應(yīng)過(guò)程中既起到催化作用，還起到溶劑作用。以120 ℃回流溫度、反應(yīng)時(shí)間20 h，n(二苯胺)/n(己二酸)=1∶1，考察HF催化劑用量對(duì)產(chǎn)品收率的影響，結(jié)果如圖4所示。

由圖4所知，隨著HF用量的增加，反應(yīng)收率明顯提高。當(dāng)HF與底物的物質(zhì)的量比為3時(shí)，產(chǎn)品收率達(dá)到75.6%，隨著HF與底物的物質(zhì)的量比的增加，產(chǎn)品收率增加不明顯。因此，HF與底物的最佳物質(zhì)的量比為3。

圖4 HF催化劑與底物的物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)品收率的影響

Fig.4Influenceofthemolarratiooftheamountof
catalysttosubstrateonyieldoftheproduct

2.3 反應(yīng)溫度的影響

選取HF為催化劑，反應(yīng)時(shí)間20 h，n(二苯胺)/n(己二酸)=1∶1，HF與底物的物質(zhì)的量比為3時(shí)，考察反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)品收率的影響，結(jié)果如圖5所示。

圖5 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)品收率影響

Fig.5Influenceofthereactiontemperature
onyieldoftheproduct

由圖5可知，隨著反應(yīng)溫度從30 ℃增加至回流溫度，產(chǎn)品收率明顯提高，當(dāng)反應(yīng)溫度在60 ℃時(shí)，產(chǎn)品收率幾乎不再增加。因此，最佳反應(yīng)溫度為60 ℃。

2.4 反應(yīng)時(shí)間的影響

選取HF為催化劑，反應(yīng)溫度為60 ℃，n(二苯胺)/n(己二酸)=1∶1，HF與底物的物質(zhì)的量比為3時(shí)，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)品收率的影響，結(jié)果如圖6所示。

圖6 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)品收率的影響

Fig.6Influenceofthereactiontimeonyieldoftheproduct

由圖6可知，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，產(chǎn)品收率也是明顯提高，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間大于6 h，產(chǎn)品收率增加不明顯。因此，最佳反應(yīng)時(shí)間為6 h。

2.5 底物物質(zhì)的量比的影響

選取HF為催化劑，反應(yīng)溫度為60 ℃，反應(yīng)時(shí)間為 6 h，HF與底物的物質(zhì)的量比為3時(shí)，考察反應(yīng)底物二苯胺與己二酸物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)品收率的影響，結(jié)果如圖7所示。

圖7 二苯胺與己二酸物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)品收率的影響

Fig.7InfluenceofthemolarratioofN-phenylanilineto
adipiconyieldoftheproduct

由圖7可知，隨著底物己二酸的比例增加，產(chǎn)品收率也是明顯增加。當(dāng)n(二苯胺)/n(己二酸)=1∶3時(shí)，產(chǎn)品收率達(dá)到80%以上，其值繼續(xù)增加，產(chǎn)品收率變化不明顯。因此，n(二苯胺)/n(己二酸)=1∶3為最佳條件。

2.6 優(yōu)化條件的重現(xiàn)性

以HF為催化劑、反應(yīng)時(shí)間6 h、反應(yīng)溫度為60 ℃、HF與底物的物質(zhì)的量比為3、n(二苯胺)/n(己二酸)=1∶3的條件下重復(fù)5次實(shí)驗(yàn)。由于中和及過(guò)濾實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)存在不可避免的損失，5次重復(fù)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品收率分別為81.9%、81.7%、81.7%、82.6%和82.2%。結(jié)果表明，本條件下該反應(yīng)具有較高的重現(xiàn)性，產(chǎn)品平均收率達(dá)到82.02%。

2.7 產(chǎn)品表征

ω-吖啶戊酸為淺黃色粉末狀固態(tài)物質(zhì)。通過(guò)核磁共振氫譜和碳譜、質(zhì)譜和元素分析進(jìn)行表征。產(chǎn)品熔點(diǎn)203～205 ℃; 對(duì)C18H17NO2進(jìn)行元素分析計(jì)算(質(zhì)量分?jǐn)?shù))，理論值:C(68.55%)、H(6.71%)、N(4.44%)、O(20.29%)，實(shí)測(cè)值:C(68.51%)、 H(6.73%)、 N(4.42%)、 O(20.34%);1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ:8.40(d, 1H1)、 8.13(d, 1H4)、7.83(t, 1H3)、7.64(t, 1H2)、3.67(t, 1H5)、2.28(t, 1H8)、1.75(m, 1H7+H6);13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6)δ:176.30、141.26、140.14、135.67、132.37、130.79、130.66、47.95、47.57、43.55、25.69; LCQ-Tof MS:m/e:630.29(100.0%)、631.30(39.7%)、632.30(9.3%)、633.30(1.6%)。元素分析數(shù)據(jù)證實(shí)理論值與實(shí)測(cè)值誤差小于0.03%。核磁共振氫譜如圖8所示，各個(gè)特征氫均可以被歸屬，且裂分與理論一致，積分面積比例準(zhǔn)確。但是，譜圖中并未找到羧酸的質(zhì)子氫，這與羧酸質(zhì)子氫的特殊性質(zhì)有關(guān)，在合理范圍之內(nèi)。

圖8 ω-吖啶戊酸核磁共振氫譜

Fig.81H-NMRof5-(acridin-9-yl)pentanoicacid

核磁共振碳譜可歸屬每個(gè)特征碳元素，所處的化學(xué)位移與理論值相符。質(zhì)譜每個(gè)分子離子峰清晰可辨。表征數(shù)據(jù)證實(shí)產(chǎn)物為ω-吖啶戊酸。

3 結(jié)論

(1)經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)比較，在合成ω-吖啶戊酸工藝中，采用HF為最優(yōu)化催化劑。其特點(diǎn)是:反應(yīng)溫度較低，甚至在不回流溫度下具有較高催化活性，能耗低、產(chǎn)品處理簡(jiǎn)單、工藝可控性強(qiáng)、產(chǎn)品收率較高。

(2)當(dāng)反應(yīng)時(shí)間6 h、反應(yīng)溫度為60 ℃、HF與底物的物質(zhì)的量比為3、n(二苯胺)/n(己二酸)=1∶3時(shí)，ω-吖啶戊酸最高收率為82.6%，具有較高的重現(xiàn)性。通過(guò)NMR、MS和元素分析對(duì)產(chǎn)品ω-吖啶戊酸進(jìn)行表征，產(chǎn)品純度較高且易于分離精制。

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(編輯 閆玉玲)

Optimization of the Synthesis of 5-(Acridin-9-yl)Pentanoic Acid Catalyzed by Acid Catalysts

Gong Zhe, Wang Dehui，Song Guanlong, Zhao Dezhi
(LiaoningShihuaUniversity，F(xiàn)ushunLiaoning113001，China)

5-(acridin-9-yl)pentanoic acid was prepared using N-phenylaniline and adipic acid as raw materials by cyclization reaction.Lewis acid and Bronsted acid were chosen as catalysts under the condition of solvent-free.The effect of sort of catalysts, reaction time, reaction temperature, the amount of catalysts and the mole ratio of reactants on the yields of final products were investigated.The results showed that the yeild of 5-(acridin-9-yl)pentanoic acid can reach 82.6% under the following experimental conditions:HF with high catalytic activity, the reaction time 6 h, the reaction temperature 60 ℃, 3 times molar ratio of the amount of catalyst to substrate, molar ratio of N-phenylaniline to adipic 1∶3.NMR, MS and elemental analysis were used to characterize the product of 5-(acridin-9-yl)pentanoic acid.The temperature of reaction with HF catalyst was low.The product can be easily seperated and purified with high purity.

5-(Acridin-9-yl)pentanoic acid; Catalytic reaction; Lewis acid; Bronsted acid

1006-396X(2014)06-0020-04

2014-10-21

:2014-11-12

遼寧省科技廳博士科研啟動(dòng)基金計(jì)劃(20131063)；遼寧省教育廳科學(xué)研究一般項(xiàng)目(L2012133)。

宮哲(1989-)，女，碩士研究生，從事精細(xì)化工工藝研究；E-mail:361808886@qq.com。

王德慧(1981-)，男，博士，講師，從事重質(zhì)油加工研究;E-mail:dhuiwang@aliyun.com。

TE624.9；TQ032

: A

10.3969/j.issn.1006-396X.2014.06.005