王淙悅 喻明 王華偉 李曉斌 曹陽 施富元 戰(zhàn)祥毅 張文學(xué) 呂玉萍 王文萍

·學(xué)術(shù)論壇·

中藥應(yīng)用于腫瘤轉(zhuǎn)移的20年用藥規(guī)律探索

王淙悅 喻明 王華偉 李曉斌 曹陽 施富元 戰(zhàn)祥毅 張文學(xué) 呂玉萍 王文萍

目的對近20年全文期刊數(shù)據(jù)庫和ACCESS腫瘤轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)庫中藥治療腫瘤轉(zhuǎn)移方藥進行歸納，探討腫瘤轉(zhuǎn)移的用藥規(guī)律。方法對所選文獻的方劑中藥物的使用頻次、功效歸類等規(guī)律進行研究，歸納總結(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移常見證型治法。結(jié)果治療腫瘤轉(zhuǎn)移常用內(nèi)服中藥前五位是黃芪、甘草、莪術(shù)、當(dāng)歸、丹參；具有利水消腫、祛濕化痰功效的藥物占40%。結(jié)論腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)病機理為痰毒流注，絡(luò)損血瘀，患者大多有痰濕、氣虛、血瘀之征。

腫瘤轉(zhuǎn)移； 中藥； 用藥規(guī)律； 文獻研究

目前，惡性腫瘤已成為危害人類健康的重要殺手，臨床腫瘤患者約有80%以上死于侵襲和轉(zhuǎn)移[1]。當(dāng)前報道腫瘤轉(zhuǎn)移的各類成方、驗方、自擬方等種類繁多，迫切需要建立以計算機為核心的中藥用藥管理系統(tǒng)，填補國內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移中醫(yī)治療數(shù)據(jù)庫領(lǐng)域的空白。同時用成熟的統(tǒng)計方法及計算機技術(shù)進行相關(guān)分析，明確中藥在腫瘤轉(zhuǎn)移治療中的使用情況，為給臨床遣方用藥提供思路和依據(jù)，從而為腫瘤轉(zhuǎn)移治療藥物的研制提供方向。本文通過對近20年全文期刊數(shù)據(jù)庫和Access腫瘤轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)庫中藥治療腫瘤轉(zhuǎn)移方藥的歸納，從而探討腫瘤轉(zhuǎn)移機制及其用藥規(guī)律。

1 材料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源

計算機檢索重慶維普中文數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫1993年1月至2012年12月中醫(yī)藥治療腫瘤轉(zhuǎn)移的文獻，以“腫瘤轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移癌”為關(guān)鍵詞，并在檢索結(jié)果里以“中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合、藥物治療”為主題詞進行檢索。去除綜述、護理、西醫(yī)、個案報道和可能重復(fù)的臨床研究報告，建立癌性疼痛中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

選擇臨床診斷明確有腫瘤轉(zhuǎn)移，并以中藥為主或中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)治法治療腫瘤轉(zhuǎn)移；有基本方和藥物記載；經(jīng)數(shù)據(jù)分析方法證明臨床治療有效的文獻。中成藥的藥物組成不明者不予納入。

1.3藥物統(tǒng)計方法

方劑組成中的藥物及其加減藥物均予統(tǒng)計；藥物名稱、功效分類參照新世紀(jì)全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[2]。運用Excel 2007對方劑、藥物進行錄入，進而篩選統(tǒng)計藥物出現(xiàn)頻次。

1.41993年至2012年中醫(yī)藥治療腫瘤轉(zhuǎn)移的154篇文獻來源

篩選1993年至2012年治療腫瘤轉(zhuǎn)移500篇，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，篩定中醫(yī)藥治療腫瘤轉(zhuǎn)移研究文獻154篇，其中中醫(yī)類111篇，中西醫(yī)結(jié)合類43篇，均為臨床治療文獻，結(jié)果見表1。

表1 中醫(yī)藥治療腫瘤轉(zhuǎn)移154篇臨床研究文獻來源

2 結(jié)果

154篇文獻中涉及方劑103首，單味藥物51種，共涉及中藥239種，分別統(tǒng)計239種中藥出現(xiàn)的次數(shù)(即頻次)并進行降序排列，由于涉及中藥數(shù)量較多，選取出現(xiàn)頻次較高的前60味中藥進行統(tǒng)計分析，結(jié)果見表2。

從表2可知，治療腫瘤轉(zhuǎn)移常用內(nèi)服中藥前五位是黃芪、甘草、莪術(shù)、當(dāng)歸、丹參，頻率依次為22.73%、22.08%、18.18%、16.88%、14.94%。雖然黃芪歸為補氣藥，但有利水消腫之功效，甘草亦有祛痰止咳之功。除利水滲濕類和化痰止咳平喘類藥物茯苓、半夏、薏苡仁、豬苓、膽南星、浙貝母、白豆蔻、白芥子之外，其他類別藥物中具有利水滲濕，化痰止咳的藥物還有黃芪、甘草、白花蛇舌草、桃仁、白術(shù)、山慈菇、蜈蚣、半枝蓮、全蝎、陳皮、地龍、苦參、牡蠣、黃連、麻黃、牛膝。綜上，出現(xiàn)頻次較高的前60味中藥中具有利水消腫、祛濕化痰功效的藥物共有24個，占40%。

表2 常用內(nèi)服中藥前60味累積出現(xiàn)頻次、頻率

3 討論

侵襲、轉(zhuǎn)移行為是惡性腫瘤最本質(zhì)的特性，轉(zhuǎn)移實乃惡性腫瘤致命性的癥結(jié)所在，防治腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移是降低腫瘤死亡率的重要途徑之一[3]。本文篩選近20年治療腫瘤轉(zhuǎn)移的文獻，從500篇相關(guān)文獻中篩定臨床研究文獻154篇，涉及中藥239種，進一步分析中藥治療腫瘤轉(zhuǎn)移的用藥規(guī)律。

3.1黃芪、甘草、莪術(shù)、當(dāng)歸、丹參治療腫瘤轉(zhuǎn)移的用藥分析

治療腫瘤轉(zhuǎn)移前60味中藥中黃芪，甘微溫，歸脾、肺經(jīng)，具有補氣健脾，升陽舉陷，益衛(wèi)固表，利尿消腫，托毒生肌之功。同時現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[4-5]黃芪能抗炎、抗氧化和增強免疫功能，具有抗腫瘤作用。甘草，甘平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，功效為補脾益氣，祛痰止咳，緩急止痛，清熱解毒，調(diào)和諸藥。莪術(shù)，辛苦溫，歸肝、脾經(jīng)，具破血行氣，消積止痛之效。動物實驗研究中，有學(xué)者利用大鼠移植性肝癌模型，對莪術(shù)油明膠微球的抗癌活性進行研究，結(jié)果表明莪術(shù)油明膠微球經(jīng)肝動脈灌注對大鼠移植性肝癌有較好的療效，能顯著抑制腫瘤生長和延長大鼠生存時間[6]。臨床研究報道，陳春永等[7]對28例大腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者采用seldinger技術(shù)經(jīng)股動脈插管，選擇進入肝動脈，行血管造影以明確腫瘤供血動脈，進入腫瘤供血動脈后，予100%莪術(shù)油1 ml、超液化碘油10 ml行灌注栓塞治療，每4周重復(fù)1次，每2次為1療程；配合口服中藥甘露消毒丹加減，結(jié)果6例達到部分緩解，13例穩(wěn)定，9例有進展，緩解率為21.5%，且無1例患者發(fā)生肝腎功能損害、骨髓抑制等并發(fā)癥。當(dāng)歸，甘辛溫，歸肝、心、脾經(jīng)，有補血調(diào)經(jīng)，活血止痛，潤腸通便的功效。有現(xiàn)代研究報道，當(dāng)歸水提液可能是通過抑制腫瘤細(xì)胞B16-BL6與基底膜的黏附及向趨化劑的運動進而抑制黑色素瘤自原發(fā)灶向肺組織的轉(zhuǎn)移[8]。丹參，苦微寒，歸心、心包、肝經(jīng)，功效為活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛，涼血消癰，除煩安神。實驗與臨床研究表明，丹參對腫瘤細(xì)胞DNA合成有顯著抑制作用，具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞作用[9]，對腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有防治作用。另有孫婧璟等[10]報道，在動物實驗研究中，丹參可減少腫瘤細(xì)胞進入循環(huán)和腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附在循環(huán)中形成瘤栓的能力，降低腫瘤細(xì)胞從循環(huán)中游出的機會，指出丹參通過抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲黏附能力，降低裸鼠人肝癌模型切除術(shù)后的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。

諸藥多歸脾、心、肝，與氣血運行密切相關(guān)。心主行血，為一身血液循行之樞紐，脾能生血，并統(tǒng)攝血液，肝貯藏血液，三者相互配合，共同維持血液的正常運行。黃芪、甘草除補脾益氣，同時具有利水消腫，祛痰的功效；莪術(shù)、當(dāng)歸、丹參均有活血化瘀，消積止痛之功。由此推理出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的患者大多有痰濕、氣虛、血瘀之征，存在氣血運行的問題，預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移應(yīng)注重氣血運行的用藥特點，諸藥的應(yīng)用說明了治療腫瘤轉(zhuǎn)移常以攻補兼施為主要治法。

3.2大量利水消腫、祛濕化痰中藥的應(yīng)用證明腫瘤轉(zhuǎn)移“痰毒流注，絡(luò)損血瘀”的機制

前60味中藥中具有利水消腫、祛濕化痰功效的占40%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于活血化瘀及補虛藥物，說明腫瘤轉(zhuǎn)移大多由于痰濕所致，正符合腫瘤轉(zhuǎn)移“痰毒流注，絡(luò)損血瘀”的機制。腫瘤轉(zhuǎn)移“痰毒流注”理論認(rèn)為[11]，腫瘤轉(zhuǎn)移是由于痰毒流注，絡(luò)損血瘀所致，流注于肝而成肝積，流注于肺而成肺積，流注于骨而成骨巖，流注于經(jīng)絡(luò)而成瘰疬，腫瘤患者正氣虧虛，痰濕內(nèi)生，善于流竄的痰濕與腫瘤邪毒互結(jié)，痰毒流注于臟腑之絡(luò)脈(肺絡(luò)、肝絡(luò)、脾絡(luò)、腎絡(luò)、心包絡(luò)、少陽絡(luò)等)。絡(luò)脈損傷，氣血離絡(luò)，留而為瘀而致轉(zhuǎn)移。腫瘤轉(zhuǎn)移是以臟腑虛損為本，痰毒損絡(luò)成瘀為標(biāo)[12]?！疤怠笔侵改承┘膊〉牟±懋a(chǎn)物或致病因素，脾虛則生痰，本研究顯示治療腫瘤轉(zhuǎn)移的常用內(nèi)服中藥多歸脾經(jīng)，具有健脾益氣之功，從而祛除痰邪?！岸尽敝改[瘤轉(zhuǎn)移過程中，產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物，超過了機體自身對這些物質(zhì)的清除能力，即成為毒害性物質(zhì)[11]，清除“毒”害應(yīng)活血化瘀，清熱解毒?！疤刀玖髯ⅰ敝局饕竷?nèi)生之毒，是由于機體陰陽失和、氣血運行不暢及臟腑功能失調(diào)而導(dǎo)致，多由諸邪蓄積，膠結(jié)壅滯而致。是由正氣虧虛，痰濕內(nèi)生，壅滯成毒。痰毒隨氣升降，流注五臟六腑之絡(luò)脈，絡(luò)損血瘀而致轉(zhuǎn)移。所以在治療腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中應(yīng)用大量利水祛濕化痰藥物，佐以補氣健脾，活血化瘀，清熱解毒，進一步證明腫瘤轉(zhuǎn)移“痰毒流注”的發(fā)病機制?！疤刀玖髯ⅰ睆母⒂^層次徑直闡發(fā)了腫瘤轉(zhuǎn)移的病機，腫瘤轉(zhuǎn)移從疾病態(tài)到轉(zhuǎn)移態(tài)的變化是痰毒流注絡(luò)脈所致，流注絡(luò)脈后形成痰毒傷絡(luò)，絡(luò)損血瘀。然而從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度來看，郁仁存[13]認(rèn)為“瘀血內(nèi)阻”是癌轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的重要因素，活血化瘀藥物可以改善腫瘤患者血瘀高黏狀態(tài)，防止腫瘤栓子形成，對脫離原發(fā)瘤并移行進入血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞也有直接或間接地抑殺作用，對防止腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有重要意義。治療腫瘤不單用活血化瘀藥，應(yīng)與益氣、補血、助陽、養(yǎng)陰等補虛藥配伍，實現(xiàn)讓瘤細(xì)胞既不易脫落又不易在遠(yuǎn)處黏附的效應(yīng)。

腫瘤轉(zhuǎn)移機理頗為復(fù)雜，大量文獻表明中藥在治療腫瘤轉(zhuǎn)移取得一定療效。本文通過對中藥治療腫瘤轉(zhuǎn)移的文獻研究，證明了“痰毒流注，絡(luò)損血瘀”的腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)病機理。希望這些研究和探討能為腫瘤轉(zhuǎn)移患者的臨床治療和選方用藥方面提供一些新的有益借鑒及參考。

[1]湯釗酞.現(xiàn)代腫瘤學(xué)[M].上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社，1993：98-140.

[2]高學(xué)敏.中藥學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007：96-495.

[3]高進，薛克勛，趙雪梅，等.癌細(xì)胞侵襲和淋巴道轉(zhuǎn)移過程中血液流變學(xué)的觀察[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)報，1990，12(4)：300-305.

[4]楊雁，陳敏珠.黃芪總苷對肝癌細(xì)胞凋亡及wtp53基因表達的影響[J].中國藥理學(xué)通報，2001，17(4)：447-451.

[5]Cho WC，Leung KN. In vitro and in vivo antitumor effects of Astragalus membraneceus[J].Cancer Lett，2007，252(1)：43-54.

[6]鄧嶸，陳濟民，吳萬垠.肝動脈灌注莪術(shù)油明膠微球?qū)闪龃笫蟮目拱┗钚訹J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，2000，17(3)：197-199.

[7]陳春永，徐凱，朱迪盈，等.莪術(shù)油肝動脈灌注栓塞治療繼發(fā)性肝癌28例療效觀察[J].新中醫(yī)，2003，35(3)：23-24.

[8]顧勤，徐建亞，程羅根，等.當(dāng)歸對黑色素瘤細(xì)胞粘附、侵襲、運動和轉(zhuǎn)移能力的影響[J].中藥材，2007，30(3)：302-305.

[9]王修杰，袁淑蘭，王朝俊，等.丹參酮抗小鼠肝癌作用和機理的初步研究[J].中華腫瘤雜志，1996，18(6)：412-414.

[10]孫婧璟，周信達，劉銀坤，等.丹參對肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)防治作用的研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1999，19(5)：292-295.

[11]王文萍.實用腫瘤轉(zhuǎn)移學(xué)[M].沈陽：遼寧科學(xué)技術(shù)出版社，2003：10-18.

[12]王文萍.腫瘤轉(zhuǎn)移“痰毒流注”病機假說的研究思路[J].遼寧中醫(yī)雜志，2009，29(3)：137-138.

[13]郁仁存.活血化瘀與腫瘤治療[J].北京中醫(yī)，1992，(1)：21-25.

(本文編輯：董歷華)

國家中醫(yī)藥管理局中西醫(yī)結(jié)合臨床重點學(xué)科建設(shè)項目；國家中醫(yī)藥管理局中藥臨床藥理學(xué)重點學(xué)科建設(shè)項目

110847 沈陽，遼寧中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合系[王淙悅(碩士研究生)、曹陽、戰(zhàn)祥毅、張文學(xué)、呂玉萍]；遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構(gòu)(喻明、王華偉、李曉斌、施富元、王文萍)

王淙悅(1989- )，女，2007級本碩中西醫(yī)結(jié)合碩士研究生。研究方向：中藥臨床藥理。E-mail：503198028@qq.com

王文萍(1964- )，女，博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。研究方向：中藥臨床藥理。E-mail：wenpingwang@hotmail.com

R273

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2014.02.010

2013-10-25)