焦 正，丁俊杰，趙晨妍

(1.復旦大學附屬華山醫(yī)院藥劑科，上海 200040；2.復旦大學附屬兒科醫(yī)院《中國循證兒科雜志》編輯部，上海 201102)

2000多年前，希波克拉底就已認識到病人的用藥依從性是治療成敗的關鍵因素之一。用藥依從性是指病人對藥物治療方案的執(zhí)行程度。良好的用藥依從性是合理用藥的一個重要方面，可增強藥物療效，促進疾病轉歸。尤其在治療方案有效的情況下，病人的用藥依從性就成為療效的決定性因素。長期以來，醫(yī)務工作者為提高病人的用藥依從性做了堅持不懈的努力，但用藥依從性不佳一直是困擾臨床的難題。WHO的報告指出，全球范圍內藥物治療的平均用藥依從率僅約50%。在慢性疾病的藥物治療中，用藥依從性不佳的問題尤為突出。用藥依從性差不但會加重病人病情，增加疾病的風險，還會增加額外的醫(yī)療費用。在美國，因藥物治療相關問題入院的病人中，33%～69%是由用藥依從性不佳所致[1]。

用藥依從性問題涉及的領域廣泛，研究用藥依從性的方法和手段有很多。其中，建模與模擬技術(modeling and simulation，MS)是一種非常重要的工具。本文論述的建模特指建立群體藥動學、藥效學和疾病進展的數(shù)學模型；模擬則指通過已建立的上述數(shù)學模型進行仿真和預測。MS可定量描述和表征藥物的劑量、體內濃度及療效三者間的數(shù)學關系，考察相關的影響因素，并對藥物治療效果進行預測，從而更科學、合理地使用藥物[2]。該技術在新藥研發(fā)中已有廣泛的應用，可大幅減少新藥研發(fā)的成本和費用，成為各國藥政部門積極倡導、制藥企業(yè)廣泛采用的重要技術手段[2,3]。但MS在藥物治療領域，尤其是在用藥依從性方面的應用尚無系統(tǒng)論述。本文結合臨床實踐，對MS在藥物治療方案的制定、用藥依從性和療效的關系、用藥依從性的判斷，以及用藥依從性不佳時的補救給藥方案等方面的應用進行綜述。

1 用藥依從性和療效的關系

提高用藥依從性的方法有很多，其中最常用的方法是簡化用藥方案。研究表明，減少用藥頻次可提高用藥依從性[4]。因此為了提高用藥依從性，在選擇治療方案和藥物劑型時，常選擇給藥頻次少的方案。然而，在某些特殊情況下，選擇給藥頻次少的治療方案，未必使療效得以改善，反而可能使療效降低。

一項關于抗HIV藥物洛匹那韋/利托那韋的研究表明，盡管qd和bid給藥方案均可達到相同的治療效果，且qd給藥方案的用藥依從性顯著優(yōu)于bid，但發(fā)生晚服或漏服藥物時，兩種給藥方案對體內藥物濃度的影響是不同的[5]。該項研究應用MS證明，漏服1次藥物對qd方案的影響明顯更大，qd方案漏服一次相當于bid方案連續(xù)漏服2～3次藥物。因此，當病人對治療方案不能良好依從時，bid比qd更能維持理想的治療藥物濃度，具有更好的抗HIV療效。此外，Ahmad等[6]用蒙特卡洛法(Monte Carlo)模擬抗癲藥物丙戊酸鈉的緩釋制劑，qd，和腸溶延遲釋放制劑，bid，在延遲或漏服藥物的不同場景下血藥濃度的變化，并考察其在有效治療濃度窗內的持續(xù)時間。結果表明，若要使病人體內的丙戊酸鈉藥物濃度更好地維持在治療濃度范圍內，有效控制癲發(fā)作，宜選用腸溶延遲釋放制劑bid給藥方案。上述研究表明了用藥依從性和療效間的復雜關系，用藥依從性的改善未必一定帶來療效的提高。選擇不同給藥頻次或制劑時，需綜合考慮用藥不依從帶來的后果，從而選擇更有利的藥物治療方案。

2 用藥依從性的判斷

當懷疑病人用藥依從性不佳時，?？赏ㄟ^測定體內藥物濃度來幫助判斷。當體內藥物濃度非常低時，可以比較容易地判定病人用藥依從性差。但在其他情況下，僅根據體內藥物濃度測定結果判斷用藥依從性仍是一個難題。MS提供了一個有效的工具，可獲得體內藥物濃度與用藥依從性的關系，通過計算各類不依從事件的發(fā)生概率，為用藥依從性的判斷提供科學依據。

Barrière等[7]利用貝葉斯法，以抗腫瘤藥物伊馬替尼為模型藥物，考察了血藥濃度與用藥依從性之間的定量關系。他們根據已報道的伊馬替尼群體藥動學模型，考慮影響其藥動學變異的因素，模擬不同用藥依從性場景下的血藥濃度-時間變化曲線。該項研究假設各用藥依從性場景為等概率事件(先驗概率)，各用藥依從性場景下的血藥濃度分布為條件概率，運用貝葉斯法建立了血藥濃度相對應的服藥事件的發(fā)生概率(后驗概率)，從而判斷病人是否漏服1次或數(shù)次藥物，對病人近期的用藥依從性進行評價。

典型案例：林某，男，20歲，體重64 kg，在校大學生，診斷為癲(復雜部分發(fā)作繼發(fā)全面發(fā)作)，服藥時間為早晨7:00、下午14:00和晚上22:00，服藥劑量分別為：卡馬西平片早晨和下午各0.1 g、晚上0.2 g；丙戊酸鈉緩釋片早晨和晚上各0.5 g；氯硝西泮片晚上1.5 mg。病人的癲發(fā)作未得到控制，就診前的1個月內間歇發(fā)作>10次。醫(yī)師懷疑該病人用藥依從性不佳，多次測定卡馬西平的谷濃度值均<2 μg/ml。臨床藥師應用蒙特卡洛法模擬該治療方案給藥后血藥濃度的分布(見圖1)，經計算，如遵從醫(yī)囑服藥，血藥濃度應為4～6 μg/ml，而<2 μg/ml的概率<0.5%。因此判斷該病人的用藥依從性不佳。經詳細詢問后，該病人承認服藥不規(guī)律。之后，重新調整用藥方案，并對其進行用藥教育和指導，病人的癲發(fā)作最終得以控制。

圖1 應用蒙特卡洛法模擬血藥濃度的頻率分布圖

3 用藥依從性不佳時的補救

在慢性疾病的長期藥物治療過程中，病人不可避免地會因為各種原因未按既定方案服藥。晚服或漏服藥物時如何補救，這是病人非常關注的問題。但往往由于沒有可參考的劑量補救指導方案，病人只能按個人主觀意愿服藥。這種隨意用藥更易導致療效不佳或嚴重不良反應的發(fā)生。應用MS可對用藥依從性不佳的影響進行定量評估，并推算最佳的補救治療方案。

表1 癲患兒延遲或漏服丙戊酸鈉時的補救給藥方案

Table 1 Dose replacement recommendations for delayedor missed valproic acid in pediatric patients with epilepsy

表1 癲患兒延遲或漏服丙戊酸鈉時的補救給藥方案

用藥依從性不佳場景補救給藥方案120～300mg糖漿劑，q12h 延遲服藥0～4h立即給予單次劑量 延遲服藥4～8h立即給予2/3單次劑量 延遲服藥8～12h立即給予1/2單次劑量 漏服1次在下個計劃給藥時間給予1．5倍單次劑量 漏服2次在下個計劃給藥時間給予2倍單次劑量500mg緩釋片，qd 延遲服藥0～8h立即給予500mg 延遲服藥8～24h立即給予250mg 漏服1次在下個計劃給藥時間給予750mg500mg緩釋片，q12h 延遲服藥0～4h立即給予500mg 延遲服藥4～12h立即給予250mg 漏服1次在下個計劃給藥時間給予750mg 漏服2次在下個計劃給藥時間給予1000mg

4 總 結

現(xiàn)有研究僅考察了常見用藥方案和個體的用藥依從性問題，未涵蓋所有情況和特殊個體。實際應用時，需結合用藥情況進行調整和計算。另外，可結合病人的治療藥物監(jiān)測結果和臨床表現(xiàn)，通過貝葉斯反饋，按上述模型計算個體參數(shù)，從而獲得個體的用藥依從性情況和用藥依從性不佳時的補救劑量。由于用藥依從性問題研究的特殊性，倫理上不能有意使病人延誤或漏服藥物，以避免對病人造成傷害，故難以開展前瞻性的臨床研究。并且由于難以準確收集病人的用藥依從性相關資料，開展回顧性分析亦有困難。MS可根據已知的藥物劑量、體內藥物濃度以及藥物效應的定量關系，模擬各類用藥不依從場景，考察其對藥物療效的影響，合理地制定補救給藥方案，最大程度地彌補由于晚服或漏服藥物帶來的危害。因此，MS在用藥依從性的研究和應用中必將發(fā)揮其特有的作用和價值。

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