邱 俊，徐燕茹，曾棋平，鐘桂香，朱建明，宋洪濤 (. 南京軍區(qū)鼓浪嶼療養(yǎng)院藥械科，福建 廈門3600; . 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科, 福建 福州 35005)

非那雄胺是最早合成的5α-還原酶特異性抑制劑，可抑制血漿的70%雙氫睪酮的合成，能抑制前列腺組織中85%～90%的雙氫睪酮。它是目前治療前列腺增生(BPH)最有效和應(yīng)用最廣泛的藥物[1]。

據(jù)文獻報道，非那雄胺在水中的溶解度低，僅為8 mg/L(8 μg/ml)[2]。有必要采取制劑學(xué)手段提高其溶出度。分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特點，市售的進口非那雄胺片(保列治)即為此劑型，故考慮將非那雄胺制備成分散片。由于非那雄胺素片置于空氣中易吸潮，產(chǎn)生片面麻點、片重及硬度增加、崩解時限延長等問題。本研究采用防潮型輔料進行包衣，增加片劑穩(wěn)定性，提高片劑質(zhì)量。采用高效液相色譜法測定其含量和溶出度，方法簡單專一，為控制藥品質(zhì)量提供了依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1儀器 UV-2501型紫外分光光度計(日本島津公司)；ZRS-6型溶出儀(天津大學(xué)無線電廠)；CQ-500型超聲波清洗機(上海躍進醫(yī)用光學(xué)器械廠)；FA1004型電子天平(上海天平儀器廠)；DHG-9145A電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海一恒科學(xué)儀器有限公司)；Agilent 1200型高效液相色譜儀(美國安捷倫公司)；BY-300A型小型包衣機(上海黃海藥檢儀器有限公司)；TDP-5型單沖壓片機(上海天凡藥機制造廠)；YPD-200C型片劑硬度儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)；LB-2D型崩解時限測定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)；CJY-300B型片劑脆碎度測定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)。

1.2試藥 非那雄胺原料藥(含量99.5%，批號：120425，杭州默沙東制藥有限公司)；非那雄胺對照品(純度99.9%，批號：111506-2010，中國藥品生物制品檢定所)；低取代羥丙基纖維素(L-HPC，泰安瑞泰纖維素有限公司)；羧甲基淀粉鈉(CMS-Na，國藥集團化學(xué)試劑有限公司)；交聯(lián)聚維酮(PVPP，國藥集團化學(xué)試劑有限公司)；微晶纖維素(MCC，F(xiàn)MC Biopolymer INC.)；乳糖(DMV International)；硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料有限公司)；聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30，國藥集團化學(xué)試劑有限公司)；85G型歐巴代(上?？房蛋掠邢薰?；乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純，水為蒸餾水。

2 方法與結(jié)果

2.1處方和制備工藝研究

2.1.1基本處方 非那雄胺5 g，崩解劑為CMS-Na 2%～10%，填充劑為乳糖 50%和MCC 40%；黏合劑為PVP K30乙醇適量，潤滑劑為微粉硅膠0.3%，共制成1 000片，每片重0.15 g，制得的片劑用15%防潮型歐巴代溶液包衣，增重控制在2%～3%。

2.1.2制備方法 取原料藥及各輔料，分別過80目篩，按處方量采用等量遞加法混合均勻，加5%PVP K30乙醇溶液制成軟材，過30目篩制粒，濕顆粒于60 ℃干燥45 min，過24目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，調(diào)節(jié)片重至150 mg，硬度4～5 kg/cm2，壓片后得素片，用15%防潮型85G型歐巴代溶液常規(guī)包衣后得成品。

2.2處方篩選單因素考察

2.2.1崩解劑種類的篩選 以微晶纖維素、乳糖作為填充劑，5%PVP K30乙醇溶液為黏合劑，篩選分散片常用的3種崩解劑：CMS-Na、L-HPC、PVPP，用量為處方量的3%。以片劑的崩解時限為指標(biāo)進行對比實驗，結(jié)果見表1。

表1 崩解劑種類的篩選實驗結(jié)果

實驗結(jié)果表明，PVPP的崩解效果最好，L-HPC的崩解效果雖不及PVPP，但符合分散片的要求，因 L-HPC相對便宜，考慮生產(chǎn)成本問題，選用L-HPC作為崩解劑。

2.2.2崩解劑用量的篩選 在處方2的基礎(chǔ)上對L-HPC的用量(分別為處方量的3%、5%、10%)進行篩選，以片劑崩解時限及包衣后片劑外觀光潔度為指標(biāo)，作進一步的對比研究。結(jié)果見表2。

表2 崩解劑用量篩選實驗結(jié)果

由表2可知，崩解劑用量3%、5%、10% 3種用量所制片劑的崩解時限均符合分散片的要求，且隨崩解劑用量的增加，崩解速度加快。但崩解劑的用量為10%時，在包衣過程中片劑表面出現(xiàn)了崩解現(xiàn)象，導(dǎo)致片劑包衣后外觀不光滑，影響片劑的質(zhì)量，故進一步篩選處方4和5。

2.2.3填充劑的篩選 由于片劑需要包衣，而包衣要求素片具有較大的硬度，乳糖可較大幅度地提高硬度，可壓性好，壓成的藥片光潔美觀，故考慮以MCC及乳糖作為填充劑，以崩解時限、包衣情況為指標(biāo)進行對比研究，結(jié)果見表3。

表3 填充劑用量篩選實驗結(jié)果

結(jié)果表明，單用MCC為填充劑，硬度和脆碎度達不到要求，包衣過程中出現(xiàn)崩解現(xiàn)象，造成包衣后片劑麻點。單用乳糖為填充劑，片劑硬度高，調(diào)節(jié)片重為150 mg左右時，硬度超出壓片機范圍，無法壓片；處方8的可壓性、崩時限均符合要求，包衣過程片劑崩解現(xiàn)象改善，包衣后片劑光潔度增加，故選處方8作進一步篩選。

2.2.4黏合劑的篩選 分散片中常用的黏合劑有：HPMC、PVP、淀粉漿，由于分散片要求片劑在3 min內(nèi)崩解完全，而黏合劑對崩解時限有一定影響，因此對黏合劑進行篩選。分別采用5%HPMC水溶液、5%PVP K30水溶液、5%PVP K30乙醇溶液、10%淀粉漿作為黏合劑，以崩解時限為指標(biāo)進行篩選，結(jié)果見表4。

表4 黏合劑的篩選實驗結(jié)果

結(jié)果表明，以5% HPMC水溶液為黏合劑，崩解時限符合分散片的要求，但偏高；以10%淀粉漿為黏合劑，則分散片崩解延緩；以5% PVP K30水溶液為黏合劑，崩解時限不符合分散片要求；以5% PVP K30乙醇溶液為黏合劑，崩解時間較短，符合要求。故選處方12，對乙醇溶液濃度進一步篩選。

2.2.5潤滑劑的篩選 以常用的潤滑劑微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂為篩選對象，以片劑的外觀和崩解時限為指標(biāo)進行對比實驗，結(jié)果見表5。

表5 潤滑劑篩選實驗結(jié)果

由表5可知，選用微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂作為潤滑劑，其崩解時限差別不大。但以微粉硅膠為潤滑劑制成的片劑不光潔，且微粉硅膠質(zhì)輕，與顆粒混勻時易損失，不利于工業(yè)化生產(chǎn)?；叟c硬脂酸鎂相比較，滑石粉價格較貴，考慮生產(chǎn)成本選用硬脂酸鎂作為潤滑劑。

2.3正交試驗優(yōu)選處方 經(jīng)單因素考察，初步確定處方：主藥為非那雄胺，填充劑為MCC及乳糖，崩解劑為L-HPC；黏合劑為5% PVP K30乙醇溶液，潤滑劑為硬脂酸鎂。在此基礎(chǔ)上使用正交設(shè)計，對處方中乳糖比例(A)、黏合劑的乙醇濃度(B)及崩解劑用量(C)進行進一步優(yōu)化，因素水平見表6。

表6 非那雄胺分散片正交試驗因素水平表

根據(jù)因素水平表，選取L9(34)表安排正交試驗設(shè)計，選取45 min時溶出度和崩解時間為考察指標(biāo)[2]，結(jié)果見表7，方差分析結(jié)果見表8。

結(jié)果表明，所考察的3個因素對非那雄胺分散片溶出度和崩解時間的影響主次關(guān)系均為C>A>B，即L-HPC用量>乳糖的用量>5%PVP乙醇的濃度，結(jié)合方差分析，試驗條件下優(yōu)化水平組合為A2B1C3。即乳糖用量為處方量的50%，5% PVPK30乙醇的濃度為25%，崩解劑用量為處方量的5%。

表7 正交設(shè)計的處方及結(jié)果

表8 方差分析結(jié)果

2.4片劑硬度的篩選 對于分散片，要求控制一個較為適宜的硬度。隨著片劑硬度的增加，崩解時間延長。若硬度太小，則脆碎度不合格，影響后面的包衣，結(jié)果見表9。

表9 不同硬度分散片的脆碎度及崩解時間(p/kg·cm-2)

結(jié)果表明，硬度太小則分散片的脆碎度不符合規(guī)定；硬度太大，崩解時限達不到規(guī)定。綜合考慮確定壓片時控制其硬度(壓強在4～5 kg/cm2)。

2.5包衣工藝的確定 本制劑采用85G型歐巴代進行包衣，加熱溫度80 ℃，轉(zhuǎn)速50 r/min，增重2%～3%對其包衣工藝進行考察，以確定最理想的包衣處方，結(jié)果見表10。

結(jié)果表明，隨著包衣液濃度增加、包衣時間減少，包衣液濃度對硬度和崩解時限沒有顯著影響，雖然會增大，但仍符合規(guī)定。濃度較低時，藥片會因為水分過多而有少量的崩解，故會出現(xiàn)少量的麻點。溶液黏度增加，霧化效果變差，片面易出現(xiàn)麻點，且易堵槍，故選用15%85G型歐巴代進行包衣。

表10 包衣工藝的研究

2.6分散均勻性 取自制樣品3批，按《中華人民共和國藥典(二部)》2010版附錄分散片均勻性測定方法檢查，3批樣品的測定結(jié)果為：115、102 、133 s，在3 min內(nèi)均能分散成均勻的混懸液，并全部通過2號篩[3]。其余指標(biāo)均符合藥典有關(guān)規(guī)定

2.7含量均勻度 取本品10片，每片置50 ml量瓶中，分別加水5滴，振搖使崩散，加流動相適量，振搖10 min使非那雄胺溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液照含量測定項下的方法測定含量[4]《中華人民共和國藥典(二部)》2010版附錄，結(jié)果A+1.8 s=2.7，<15.0，符合規(guī)定。

3 含量測定

3.1色譜條件與系統(tǒng)適用性實驗 色譜柱：Zorbax SB-C18(150 mm×4.6 mm，5 μm)，流動相：乙腈-水(1:1)；檢測波長：210 nm；柱溫40 ℃；理論塔板數(shù)：6 385。

3.2供試品溶液的配制 取自制非那雄胺20片，研細，取適量(約相當(dāng)于非那雄胺5 mg)，精密稱定，置50 ml量瓶中，加流動相適量，振搖10 min使溶解，加流動相稀釋至定容刻度，即得。

3.3對照品溶液的配制 取經(jīng)105 ℃干燥至恒重的非那雄胺對照品適量，精密稱定，用流動相溶解并稀釋成每1 ml中約含0.1 mg的溶液。

3.4專屬性考察 稱取按處方比例混勻的輔料置100 ml量瓶中，加蒸餾水適量，超聲15 min，用蒸餾水稀釋至刻度，過0.45 μm 濾膜，取1 ml續(xù)濾液稀釋至10 ml，作為空白輔料溶液。取空白輔料溶液、對照品溶液、供試品溶液各20 μl進樣，記錄色譜圖，結(jié)果表明，空白輔料對含量的測定無干擾(圖1)。

圖1 非那雄胺HPLC色譜圖

3.5線性關(guān)系考察 精密稱取非那雄胺對照品約50 mg，精密稱定，置100 ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，配成儲備液。精密吸取儲備液10 ml置于25 ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，再分別吸取0.5、2.5、5.0、6.0、8.0、10.0 ml液體置10 ml量瓶中，加流動相至刻度，取20 μl進樣，測定峰面積，以濃度(μg/ml)為橫坐標(biāo)，以峰面積(A)為縱坐標(biāo)進行線性回歸，得回歸方程：Y=43.433X+22.467，r=0.999 9。可見，本品在10～200 μg/ml的范圍內(nèi)，濃度與峰面積具有良好的線性關(guān)系。

3.6回收率實驗 取非那雄胺原料約8、10 、12 mg各3份，精密稱定，置100 ml容量瓶中，分別按處方比例加入等量輔料(兩片輔料量)，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，制成高、中、低3種濃度的供試品溶液，精密吸取20 μl注入液相色譜儀，計算回收率。結(jié)果表明，回收率均在98.0%～102.0%之間，RSD=0.77%，說明本品回收率良好。

3.7精密度與穩(wěn)定性 取非那雄胺原料適量，精密稱定，用流動相定量稀釋制成每1 ml中約含非那雄胺0.1 mg的溶液，精密量取20 μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。連續(xù)進樣6次。結(jié)果表明，RSD=0.08%，說明本方法的精密度良好。將此溶液于室溫放置，并分別于0、2、4、6、8、10 h取樣分析，結(jié)果表明，RSD=0.18%，說明樣品溶液在10 h內(nèi)較穩(wěn)定。

4 含量測定

取3批樣品，照上述含量測定的方法進行測定，結(jié)果3批樣品中非那雄胺的含量分別為100.7 %、102.1 %和98.9 %。

5 溶出度測定

取本品，參考國家食品藥品監(jiān)督管理局質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(YBH05662003)非那雄胺片溶出度測定法，以500 ml蒸餾水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/min，依法操作。經(jīng)45 min時，取溶液10 ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取經(jīng)105 ℃干燥至恒重的非那雄胺對照品適量，精密稱定，用流動相溶解并稀釋制成每1 ml中約含10 μg非那雄胺的溶液，作為對照品溶液。分別取上述兩種溶液各20 μl注入液相色譜儀，照含量測定項下的色譜條件測定，按外標(biāo)法以峰面積計算出每片的溶出量。

自制非那雄胺片(080427)與市售進口片(規(guī)格：5 mg，批號：272634；市售國產(chǎn)片(規(guī)格：5 mg，批號：070201)體外溶出度的比較，溶出曲線如圖2，自制片的溶出曲線與進口片基本一致，優(yōu)于國產(chǎn)片。

圖2 自制片與市售片的體外溶出度比較

6 討論

崩解劑的性能和加入方法對分散片的質(zhì)量有顯著影響。通常分散片崩解劑的加入量要大于普通片。低取代羥丙基纖維素的崩解性能較好，具有較高的毛細管活性及水合能力，能迅速將水吸入片中，內(nèi)加吸水使固體顆粒崩解為更細小的粉末，從而增加了主藥的溶出，然后膨脹崩解，形成混懸液[5]。同時，考察崩解劑加入方法對崩解性、分散性的影響中發(fā)現(xiàn)，采用內(nèi)、外共加的方法效果最佳，既保證了分散片的崩解，也有利于崩解后顆粒的再分散。

對于分散片，要求控制一個較為適宜的壓力。隨著硬度的增加，崩解時間延長，若壓片壓力過小，在包衣過程中會出現(xiàn)崩解現(xiàn)象，在包裝、運輸中易破碎。本實驗主要考察壓力對崩解時限的影響，最終確定壓片壓力為4 ～5 kg/cm2時，包衣較為光潔。

采用防潮型85G型歐巴代進行包衣，得到的非那雄胺片不易吸潮，解決了因素片吸潮后硬度增加，崩解時限延長等問題。

由于主藥中非那雄胺為非水溶性藥物，故選用水溶性賦形劑乳糖作為稀釋劑，以增加主藥的溶出度[6]。

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