劉建清,張 晶，趙佳麗，3，宋洪濤(.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學科，福建 福州 350025；2.福建醫(yī)科大學藥學院，福建 福州 35008；3.廈門大學醫(yī)學院，福建 廈門 36005)

藥物研發(fā)過程中，經(jīng)常可以遇到一些藥物具有藥理活性，但因為水溶性差而導致其口服生物利用度低且臨床效果不佳。對于這類藥物，通過提高其溶解度而改善其生物利用度的方法很多，如將藥物制成鹽或前體藥物、環(huán)糊精包合物、固體分散體等。納米結構脂質載體(nanostructured lipid carriers,NLC)是極具開發(fā)潛力的藥物載體，作為水溶性差的藥物載體，納米結構具有許多優(yōu)越性，其應用日益廣泛[1,2]。NLC作為一種新型的藥物載體，采用混合脂質為載體，將常溫下為液態(tài)的脂質加入到固態(tài)脂質中，晶體的混亂度增加，使其承載藥物的空間增大為特殊骨架材料納米粒[3,4]。NLC因其獨特而優(yōu)良的性能在新藥制劑中有廣泛的應用前景。如何使納米結構脂質給藥系統(tǒng)更利于促進難溶性藥物的吸收，成為業(yè)界關注的熱點。本文將從NLC使難溶性藥物滿足：①在小腸吸收部位保持足夠的溶解性;②保持藥物與上皮細胞膜的充分接觸，即克服小腸上皮細胞表面的靜態(tài)水層(unstirred water layer)[5];③突破穿細胞膜轉運障礙3個方面進行探討。

1 納米結構脂質體

固體脂質納米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)是20世紀90年代發(fā)展起來的一種新型微粒給藥體系，以天然或合成的脂質材料，如卵磷脂、三酰甘油、復合甘油酯等將藥物包裹其中，粒徑一般為100 nm，具有毒性低、物理穩(wěn)定性高、生物利用度高等優(yōu)點。

NLC是2000年之后在SLN的基礎上出現(xiàn)，被稱為第二代脂質納米粒子。NLC與SLN的不同之處在于其內(nèi)部結構，NLC是以一定比例的液態(tài)油或混合脂質代替了固體脂質納米粒中的固體脂質而制備出的新型固體脂質納米粒。NLC可以彌補SLN的三方面不足：①載藥能力有限；②藥物在儲存過程中的泄漏；③其水分散體中水分含量過高[6]。

2 促進難溶性藥物口服吸收的機制

2.1促使藥物的充分溶解

2.1.1粒徑 口服藥物后，藥物需要在胃腸道中溶解才能穿過腸上皮細胞而被吸收。對于難溶性藥物的吸收，藥物的溶出速率和溶解度取決于它的限制條件。藥物粒徑減小可增加藥物的表面積與潤濕性，根據(jù)Noyes-Whitney方程可知，藥物在胃腸道中的溶解度得到顯著提高，進而促進藥物的吸收。Sigfridasson等[7]研究表明，NLC粒徑的減小可以進一步促進難溶性藥物的溶解，NLC在胃腸道中的吸收存在粒徑依賴性。Muchow等[8]對比了十一酸睪酮NLC的粒徑對十一酸睪酮體內(nèi)吸收的影響。分別制備粒徑為215、592 nm的十一酸睪酮NLC，大鼠灌胃后，AUC0→∞分別為13 950、10 208 pg·h/ml，表明減小NLC粒徑可以提高十一酸睪酮的體內(nèi)吸收。

2.1.2脂質體對藥物的增溶作用 對難溶性藥物而言,藥物的溶解度可包括藥物在胃腸溶液中的固有溶解度和內(nèi)、外源性物質對藥物的增溶作用等方面。NLC本身由脂質輔料制備而成，由于藥物的吸收促進效應，脂質與藥物的吸收密切相關[9]?？诜﨨LC后,脂質體在消化道經(jīng)酶降解形成單酰甘油和脂肪酸等乳化劑，同時隨著脂質體進入十二指腸，刺激膽酸鹽、膽固醇以及胰液等從膽囊分泌并排入腸腔。經(jīng)過一系列反應的過程，內(nèi)源性膽酸鹽等物質、外源性脂質的消化產(chǎn)物在胃腸道中產(chǎn)生一系列膠體分散體系，如混合膠束、小囊泡以及乳滴等，難溶性藥物也混合在其中，從而提高難溶性藥物的溶解度。Sahu等[10]研究了氟比洛芬NLC及氟比洛芬緩釋片的體內(nèi)藥物動力學情況。實驗結果表明，NLC的氟比洛芬AUC0→∞為(36.95 ± 1.23) ng·min/ml，而市售氟比洛芬AUC0→∞為(13.55±0.63) ng·min/ml，前者的濃度為后者的近3倍。這是由于NLC中的脂質成分在一系列變化后與體內(nèi)成分形成膠束，對氟比洛芬產(chǎn)生增溶作用，使氟比洛芬的吸收遠大于后者。

2.2脂質體促進藥物在胃腸道的吸收

2.2.1穿過靜態(tài)水層 在小腸絨毛表面存在一層非流動水層，即靜態(tài)水層，難溶性藥物必須溶解擴散，穿過該靜態(tài)水層與小腸上皮細胞接觸才能被吸收。但由于難溶性藥物在靜態(tài)水層中低溶解度的特性阻礙了藥物的吸收，NLC中的脂質成分在消化酶作用下降解形成單甘油酯和雙甘油酯，后者與膽鹽相互作用形成膠束或混合膠束，使藥物在靜態(tài)水層中的溶解度得到提高。同時有其他觀點表明，藥物可以通過形成的膠束等結構直接或間接地與小腸上皮細胞接觸，再者，藥物以納米結構的形式存在，這兩方面都有利于載體攜帶藥物穿過靜態(tài)水層到達腸上皮細胞，從而促進藥物在靜態(tài)水層的吸收[12]。當藥物以膠束結構穿過靜態(tài)水層，可游離出藥物或直接以膠束的結構進行穿膜轉運，轉運方式包括：被動轉運、載體介導吸收、界面轉運、與囊泡載體結合吸收等[13]，詳見圖1。

圖1 藥物從脂質藥物處方轉運至腸上皮細胞的機制

2.2.2脂質體增加附著性及其作用 納米顆粒具有附著性[15]，脂質納米給藥系統(tǒng)中的藥物以微小粒徑存在，可增加藥物在胃腸道黏膜上的吸附作用，當大量的藥物吸附在胃腸道黏膜上，藥物經(jīng)釋放后即在胃腸壁吸收，胃腸壁與血液藥物濃度形成濃度梯度從而促進藥物的吸收，增加藥物的生物利用度。而且形成的藥物納米粒子通過吸附在胃腸道壁上并進入絨毛間隙，可增加藥物在胃腸黏膜上的滯留時間，從而促進藥物的吸收。Zhuang等[16]將長春西汀制備成無定型的NLC，以大鼠建立體內(nèi)動物模型，口服給予相同劑量的長春西汀納米結構脂質體與長春西汀混懸液，Cmax分別為 (679.29±135.57)、(354.29±57.49) ng/ml。AUC0→∞分別為(3143.9±574.9) 、(975.8±109.4) ng·h/ml。長春西汀NLC的AUC0→∞是其混懸溶液的3.22倍。原因是長春西汀NLC的粒徑較小,在胃腸道壁的生物附著性強,甚至進入小腸絨毛之間的空隙從而增加了長春西汀NLC在胃腸道的駐留時間,使藥物被充分吸收,提高了生物利用度[16]。

2.3跨膜轉運

2.3.1淋巴轉運 藥物口服可以經(jīng)毛細血管轉運，也可以通過淋巴途徑進入體循環(huán)。由于肝門靜脈中血液的流速和腸淋巴管中淋巴液的流速之比約為500:1，一般情況下，藥物主要通過肝門靜脈進入到血液循環(huán)。但是，對于脂質納米粒藥物，Alessandro等研究了十二指腸給藥后SLN淋巴和血液的分布情況，對淋巴插管后的大鼠模型進行研究，通過測定淋巴和血液的輻射劑量，觀察了SLN給藥后的轉運，研究發(fā)現(xiàn)直接轉運到血液中的SLN與轉運到淋巴中的SLN相比要少得多，這一研究結果說明，SLN在口服給藥后主要的吸收機制是淋巴吸收，證實了NLC能夠通過脂肪的吸收途徑與轉運。

脂質促進藥物腸淋巴轉運與其消化、吸收有關[17,18]。首先，經(jīng)胃消化產(chǎn)生的含藥粗乳經(jīng)一系列的消化最終變成可以自由擴散進入靜水層的含藥混合膠束。混合膠束很少以完整的形式吸收，需要以游離脂肪酸、2-單酰甘油和藥物的形式各自吸收。脂質中長鏈脂肪酸在滑面內(nèi)質網(wǎng)內(nèi)重新酯化形成三酰甘油。三酰甘油和糙面內(nèi)質網(wǎng)產(chǎn)生的初始脂蛋白結合，核擴張形成乳糜微粒。藥物可與乳糜微粒中的三酰甘油結合，對于腸上皮毛細淋巴管細胞間隙要比毛細管大得多，藥物形成的乳糜微粒結合物粒徑在200～800 nm，可以選擇性地進入到毛細淋巴管之中，即藥物可以通過淋巴轉運進入體循環(huán)，避免藥物的肝臟首過效應。其次，納米粒藥物口服后，其主要吸收部位在回腸內(nèi)集合淋巴結，功能細胞為微粒細胞，納米粒被吞噬后，通過囊性轉運方式轉運到M細胞基底面凹腔釋放出來，此時納米粒以游離狀態(tài)或以被巨噬細胞吞噬的狀態(tài)，隨淋巴細胞通過淋巴管從淋巴循環(huán)進入血液循環(huán)，在這個過程中也避免了肝臟首過效應，提高藥物的吸收程度[19]。

除了刺激脂蛋白和乳糜微粒的產(chǎn)生之外，NLC促進藥物淋巴轉運的機制可能還有[20]：增加細胞膜的流動相來增加細胞內(nèi)轉運；打開細胞間緊密連接促進離子化藥物和親水大分子的細胞間轉移。

2.3.2抑制P糖蛋白外排 小腸不僅是藥物的主要吸收部位，也是機體排泄藥物的重要器官，在腸道黏膜的頂端豐富表達著藥物外排分泌蛋白，如P糖蛋白(P-gp)可以將已經(jīng)吸入胃腸道黏膜細胞內(nèi)的藥物再分泌到腸腔，從而抑制藥物吸收，降低藥物的生物利用度。浙江大學黃凌斐等用Caco-2細胞考察了P-gp對載藥SLN轉運的影響。研究以阿霉素刺激并產(chǎn)生的P-gp高表達的Caco-2單層細胞為模型，發(fā)現(xiàn)阿霉素、紫杉醇、10-羥基喜樹堿這3種抗癌藥在轉運時有明顯的外排作用，加入P-gp抑制劑維拉帕米之后，各種藥物的P-gp外排均減少。采用NLC給藥后，外排現(xiàn)象減弱更顯著，藥物從腸腔側向基底側的正向轉運能力提高1～6倍，并且NLC給藥系統(tǒng)能躲避P-gp的識別。由此可見，脂質納米粒能通過抑制P-gp外排作用而促進藥物的吸收。

3 小結

近年來發(fā)現(xiàn)難溶性藥物越來越多，因而提高難溶性藥物的溶解度、改善其溶出度、促進藥物的人體吸收，已成為當代藥物制劑的一個研究重點。對NLC促進難溶性藥物的口服吸收機制的研究將有助于進一步解決難溶性藥物問題，根據(jù)研究得出的機制重新對NLC及其他給藥系統(tǒng)、藥物研究設計進行改進。Takeuchi等[21]選擇殼聚糖或卡波姆等生物黏附性聚合物對納米載體進行表面修飾，增加其在胃腸道的停留時間和接觸面積，進而改善藥物的口服吸收，提高生物利用度。隨著進一步研究NLC促進難溶性藥物口服吸收機制，NLC會有更廣闊的應用，為推動整體藥物的發(fā)展創(chuàng)造更好的條件。

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