(浙江工業(yè)大學藥學院綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點實驗室，浙江杭州 310014)

(浙江工業(yè)大學藥學院綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點實驗室，浙江杭州 310014)

以2，5-二氯苯胺(2)為原料，經(jīng)管道化重氮化反應(yīng)和管道化水解反應(yīng)連續(xù)合成了2，5-二氯苯酚，總收率85.8%。最佳合成工藝為:2 0.37 mol，重氮化反應(yīng)溫度20℃，停留時間30 s；水解反應(yīng)溫度160℃，停留時間30 min。

2，5-二氯苯酚；水解；重氮化；合成；工藝改進

2，5-二氯苯酚(1)是一種重要的有機中間體，主要用于合成安息香酸系除草劑-麥草畏［1］，也可用于合成氮肥增效劑、皮革防霉劑及DP防霉劑等化學品。

目前，1的合成方法主要有三種:(1)Nagareyama等［2］以2，5-二氯苯胺(2)為原料經(jīng)重氮化反應(yīng)和水解反應(yīng)得1；(2)曹廣宏［3］以1，2，4-三氯苯為原料，經(jīng)水(醇)解得1；(3)Hussain等［4］以2，5-二氯-4-羥基苯磺酸為原料，去除磺酸基得1。方法(1)制備1是該領(lǐng)域的研究熱點［5-6］。傳統(tǒng)工藝中，重氮化和水解反應(yīng)均在釜式反應(yīng)器中進行，其缺點是傳質(zhì)傳熱不能充分滿足重氮化反應(yīng)特性，副反應(yīng)較多。水解反應(yīng)時，1在釜中反應(yīng)時間長，副產(chǎn)物較多，影響收率。為此，金燦等［7］運用管道化反應(yīng)器進行重氮化反應(yīng)，反應(yīng)效率高、能耗低，在很大程度上彌補了釜式反應(yīng)器的不足；劉妍等［8］運用管道化反應(yīng)器水解制備2，4-二甲基苯酚，顯著提高生產(chǎn)效率，且副產(chǎn)物少，原料轉(zhuǎn)化率高。

本文以2為原料，經(jīng)管道化重氮化反應(yīng)和管道化水解反應(yīng)連續(xù)合成了1(Scheme 1)。并對合成工藝進行了優(yōu)化。在最佳合成工藝條件［2 0.37 mol，重氮化反應(yīng)溫度為20℃，停留時間30 s；水解反應(yīng)溫度160℃，停留時間30 min］下，1的總收率為85.8%。

Scheme 1

圖1 合成1的反應(yīng)裝置Figure 1 Equipment figure of synthesizing 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型熔點儀(溫度未校正)；Agilent l100型高效液相色譜儀。

2，亞硝酸鈉，尿素和濃硫酸，工業(yè)品；其余所用試劑均為化學純或分析純。

1.2 合成

在三口燒瓶中加水120 mL，攪拌下緩慢滴入濃硫酸120 mL，攪拌至均勻，緩慢加入2 60 g(0.37 mol)，充分攪拌制得2，5-二氯苯銨鹽溶液A(銨鹽濃度1.48 mol·L-1，硫酸濃度5.88 mol·L-1)。

在燒杯中加入亞硝酸鈉30.5 g(0.444 mol)，水250 mL，攪拌使其溶解得溶液B(1.77 mol· L-1)。

將溶液A和溶液B由泵分別輸送至圖1的混合器中(管長20 m，進料速度200 mL·min-1，溫度20℃)，經(jīng)混合后進入管道化反應(yīng)器，停留30 s得淡黃色澄清2，5-二氯苯胺重氮鹽溶液C，低溫保存?zhèn)溆谩?/p>

用泵將C輸送至水解管道化反應(yīng)器中(管長30 m，進料速度20 mL·min-1，溫度160℃)，停留30 min得黃色溶液。減壓蒸餾，收集餾分(130℃)，濃縮得白色固體1，收率85.8%，純度98%，m.p.55℃ ～57℃(54℃ ～56℃［8］)。

2 結(jié)果與討論

2.1 重氮化反應(yīng)工藝條件優(yōu)化

(1)反應(yīng)溫度

重氮化反應(yīng)溫度是進行重氮化反應(yīng)時夾套內(nèi)水的溫度。2 0.37 mol，其余反應(yīng)條件同1.2，考察重氮化反應(yīng)溫度對1收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，重氮化反應(yīng)溫度對1收率影響較大。這是由于重氮鹽在較高溫度下不穩(wěn)定，容易分解產(chǎn)生副產(chǎn)物，影響收率。傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)中，重氮化反應(yīng)溫度應(yīng)該嚴格控制在0℃ ～5℃，而在管道化反應(yīng)器中，重氮化反應(yīng)溫度可升高至20℃，因為管道化反應(yīng)器中物料返混小，傳熱佳。

本實驗適宜的重氮化反應(yīng)溫度為20℃，溫度繼續(xù)升高，會導(dǎo)致重氮鹽分解，從而導(dǎo)致副產(chǎn)物增加，影響收率。

表1 重氮化反應(yīng)溫度對1收率的影響*Table 1 Effect of diazotization temperture on yield of 1

(2)反應(yīng)停留時間

重氮化反應(yīng)停留時間是指進行重氮化反應(yīng)時反應(yīng)物料在管道化反應(yīng)器中停留的時間。2 0.37 mol，重氮化反應(yīng)溫度20℃，其余反應(yīng)條件同1.2，考察重氮化反應(yīng)停留時間(通過調(diào)節(jié)進料速度來控制停留時間)對1收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，重氮化反應(yīng)停留時間對收率的影響較大。最佳的重氮化反應(yīng)停留時間為30 s，此時進料速度為200 mL·min-1；停留時間過短會造成反應(yīng)不完全，停留時間過長會導(dǎo)致副產(chǎn)物生成，從而影響收率。

表2 重氮化反應(yīng)停留時間對1收率的影響*Table 2 Effect of diazonium residence time on yield of 1

2.2 水解反應(yīng)工藝條件優(yōu)化

(1)反應(yīng)溫度

水解反應(yīng)溫度是指進行水解反應(yīng)時夾套內(nèi)導(dǎo)熱油的溫度。2 0.37 mol，重氮化反應(yīng)溫度20℃，重氮化反應(yīng)停留時間30 s，其余反應(yīng)條件同1.2，考察水解反應(yīng)溫度對1收率的影響，結(jié)果見表3。由表3可見，管道化水解反應(yīng)溫度對1收率的影響很大；這是由于重氮鹽的水解需要較高的溫度，在100℃，120℃和140℃時，反應(yīng)溫度過低，反應(yīng)不完全；而在180℃時，溫度過高，有大量焦油產(chǎn)生，影響收率。最佳水解反應(yīng)溫度160℃，此時總收率較適宜(85.8%)。

表3 水解反應(yīng)溫度對1收率的影響*Table 3 Effect of hydrolysis temperature on yield of 1

(2)停留時間

水解反應(yīng)停留時間是指進行水解反應(yīng)時反應(yīng)物料在管道化反應(yīng)器中停留的時間。2 0.37 mol，重氮化反應(yīng)溫度20℃，重氮化反應(yīng)停留時間30 s，水解反應(yīng)溫度為160℃，其余反應(yīng)條件同1.2，考察水解反應(yīng)停留時間對1收率的影響，結(jié)果見表4。由表4可見，水解反應(yīng)停留時間對1收率的影響較大。當進料速度過慢，停留時間較長時，副產(chǎn)物較多，收率偏低；當進料速度過快，停留時間較短時，水解反應(yīng)不完全，收率偏低。適宜的水解反應(yīng)停留時間為30 min，此時進料速度為20 mL·min-1，收率85.8%。

表4 水解反應(yīng)停留時間對1收率的影響*Table 4 Effect of hydrolysis residence time on yield of 1

3 結(jié)論

(1)以管道化反應(yīng)器替代傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)器，將管道化技術(shù)應(yīng)用到重氮化和水解反應(yīng)中，實現(xiàn)了重氮化、水解的連續(xù)制備，反應(yīng)效率高、能耗低，具有一定的工業(yè)應(yīng)用前景。

(2)對合成1的工藝條件進行優(yōu)化。實驗結(jié)果表明，最優(yōu)工藝條件為:重氮化反應(yīng)溫度20℃，重氮化停留時間30 s，水解反應(yīng)溫度160℃，水解反應(yīng)停留時間30 min，總收率85.8%。

［1］田琳，譚海軍.麥草畏及其中間體的合成評述［J］.現(xiàn)代農(nóng)藥，2011，10(5):12-15.

［2］Nagareyama M W，Hiratsuka N O，Yokohama S I. Process for producing polyhalogenated phenols［P］. US 4 005 151，1977.

［3］曹廣宏.2，5-二氯苯酚生產(chǎn)工藝述評［J］.湖北化工，1991，(2):30-32.

［4］Hussain S，Swaroop P A，Kifayatulla M.Process for the preparation of 2，5-dichlorophenol of 99%purity［P］.IN 150 341，1982.

［5］江蘇生花農(nóng)藥有限公司.改進的麥草畏生產(chǎn)中的重氮化工藝［P］.CN 1 830 943，2006.

［6］陸志勛，呂延文.2，5-二氯苯酚制備新工藝［J］.浙江化工，2010，17(2):16-17.

［7］金燦，林曉清，蘇為科.柳氮磺胺吡啶的合成工藝改進［J］.合成化學，2012，20(4):524-526.

［8］劉妍，楊園園，陳新志.管道化工藝合成2，4-二甲基苯酚［J］.精細與專用化學品，2006，14(24): 20-24.

連續(xù)化合成2，5-二氯苯酚*

朱興一，陳媛媛，李 鋒，蘇為科

Continuous Synthesis of 2，5-Dichlorophenol

ZHU Xing-yi， CHEN Yuan-yuan， LI Feng， SU Wei-ke
(Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equipment，Ministry of Education，College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，China)

2，5-Dichlorophenol in total yield of 85.8%was synthesized from 2，5-dichloroaniline(2) by firstly diazotization and then hydrolysis in pipeline reactors.The optimum reaction conditions were as followes:2 was 0.37 mol，diazotization for 30 s at 20℃，hydrolysis for 30 min at 160℃.

2，5-dichlorophenol；diazotization；hydrolysis；synthesis；process improvment

O625.33

A

1005-1511(2014)01-0088-03

2012-11-05；

2013-12-18

國家自然科學基金資助項目(21006097，21076191)

朱興一(1977-)，男，漢族，湖北黃岡人，博士，副教授，主要從事藥物合成的研究。E-mail:zxy@zjut.edu.cn

蘇為科，教授，博士生導(dǎo)師，Tel.0571-88320752，E-mail:pharmlab@zjut.edu.cn