(1.西南民族大學(xué)化學(xué)與環(huán)境保護(hù)工程學(xué)院，四川成都 610041；2.西南交通大學(xué)地球科學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，四川成都 610031)

(1.西南民族大學(xué)化學(xué)與環(huán)境保護(hù)工程學(xué)院，四川成都 610041；2.西南交通大學(xué)地球科學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，四川成都 610031)

1，1'-聯(lián)二萘酚(1)經(jīng)溴代反應(yīng)制得6，6'-二溴-1，1'-聯(lián)二萘酚(2)；2經(jīng)芐基保護(hù)羥基制得2，2'-二芐氧基-6，6'-二溴-1，1'-聯(lián)二萘(3)；3經(jīng)Ullmann縮合在6，6'-位引入甲氧基制得2，2'-二芐氧基-6，6'-二甲氧基-1，1'-聯(lián)二萘(4b)；3經(jīng)Kumada偶聯(lián)反應(yīng)在6，6'-位引入正己基制得2，2'-二芐氧基-6，6'-二正己基-1，1'-聯(lián)二萘(4c)；4b和4c經(jīng)還原脫去芐基制得6，6'-位取代1，1'-聯(lián)二萘酚(5b和5c)；2，5b和5c分別與三氯氧磷反應(yīng)合成了3種1的6，6'-位取代手性磷酸(6a～6c)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和31P NMR表征。其中6c為新化合物。

1，1'-聯(lián)二萘酚；手性磷酸；Ullmann縮合；Kumada偶聯(lián)；手性配體；合成

1，1'-聯(lián)二萘酚(1)衍生的手性磷酸是一種高效的有機(jī)小分子催化劑［1］。自2004年 Akiyama［2］和Terada小組［3］報道手性磷酸催化的亞胺的不對稱Mannich反應(yīng)以來，手性磷酸在亞胺參與的碳碳鍵形成［2-3］、碳氮鍵形成［4］、碳氧鍵形成［5］等反應(yīng)中均表現(xiàn)出優(yōu)良的選擇性，制備了一系列具有生物活性的手性胺化合物。早期研究表明在很多反應(yīng)中，只有在1的3，3'-位引入位阻較大的9-蒽基和2，4，6-三異丙基苯基時，手性磷酸才能具有優(yōu)異的對映選擇性。雖然大位阻基團(tuán)的引入取得了高對映選擇性，但這些基團(tuán)的位阻同時給手性磷酸的制備帶來一定的困擾。在1的3，3'-位引入取代基時，需要預(yù)先在其3，3'-位引入兩個碘原子，而該反應(yīng)通常獲得的是極性相近的單雙碘取代混合物，給產(chǎn)物純化帶來難度。

基于以上考慮，本文嘗試?yán)媒?jīng)典的合成方法，在1的6，6'-位引入取代基，制備1的6，6'-位取代手性磷酸。即1經(jīng)溴代反應(yīng)合成了6，6'-二溴-1，1'-聯(lián)二萘酚(2)；2經(jīng)芐基保護(hù)羥基制得2，2'-二芐氧基-6，6'-二溴-1，1'-聯(lián)二萘(3)；3經(jīng)Ullmann縮合在其6，6'-位引入甲氧基制得2，2'-二芐氧基-6，6'-二甲氧基-1，1'-聯(lián)二萘(4b)；3經(jīng)Kumada偶聯(lián)反應(yīng)在其6，6'-位引入正己基制得2，2'-二芐氧基-6，6'-二正己基-1，1'-聯(lián)二萘(4c)；4b和4c經(jīng)還原脫去芐基制得6，6'-位取代1，1'-聯(lián)二萘酚(5b和5c)；2，5b和5c分別與三氯氧磷反應(yīng)合成了三種1的6，6'-位取代手性磷酸(6a～6c)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和31P NMR表征。其中6c為新化合物。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker 300 MHz型或400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

1，連云港手性化學(xué)公司；氯化亞銅和1，3-雙(二苯基膦丙烷)二氯化鎳，Merck公司；鈀碳和甲醇鈉，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑公司；液溴、三氯氧磷、氫化鈉、芐溴、二異丙基乙基胺(DIPEA)和碳酸鈉，成都科龍?jiān)噭┕荆黄溆嗨迷噭┚鶠榉治黾?，其中四氫呋喃、吡啶、乙醚和N，N'-二甲基甲酰胺用前經(jīng)干燥蒸餾處理。

1.2 合成

(1)2的合成［6］

在反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷50 mL和1 2.86 g(10 mmol)，攪拌使其溶解；置于丙酮-干冰中冷卻至-78℃，緩慢滴加液溴1.4 mL(27 mmol)，滴畢，反應(yīng)3 h；自然升至室溫，反應(yīng)30 min。加飽和Na2S2O3溶液50 mL淬滅過量溴，過濾，分液，水相用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(3×50 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］純化得白色粉末2 3.65 g，產(chǎn)率82%；1H NMR δ:7.98(d，J=2.2 Hz，2H)，7.80 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.31(dd，J=8.8 Hz，2.2 Hz，2H)，7.30(d，J=9.2 Hz，2H)，6.90(d，J= 8.8 Hz，2H)，4.69(br，2H)。

(2)3的合成

在反應(yīng)瓶中加入 60%NaH 648 mg(16.2 mmol)，氬氣置換并保護(hù)反應(yīng)，加入干燥THF 10 mL，冰浴冷卻，攪拌下緩慢滴加 2 3 g(6.75 mmol)的THF(20 mL)和DMF(25 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)1 h；緩慢滴加芐溴1.9 mL(16 mmol)，自然升至室溫，反應(yīng)過夜(TLC檢測)。用飽和食鹽水淬滅反應(yīng)，分液，水相用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=20∶1)純化得無色晶體3 4.1 g，產(chǎn)率98%；1H NMR δ:8.02(d，J=2.0 Hz，2H)，7.82(d，J=9.0 Hz，2H)，7.41(d，J= 9.2 Hz，2H)，7.28(d，J=2.0 Hz，1H)，7.18～7.08(m，7H)，7.09～6.93(m，6H)，5.03(s，4H)。

(3)4b的合成［6］

在干燥Schlenk反應(yīng)管中加入3 312 mg(0.5 mmol)，氯化亞銅25 mg(0.25 mmol)和甲醇鈉270 mg(5 mmol)，氬氣置換并保護(hù)反應(yīng)。加入干燥DMF 5 mL和干燥甲醇5 mL，攪拌下回流反應(yīng)過夜。加水淬滅反應(yīng)，分液，水相用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)層和萃取液，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A= 20∶1)純化得無色晶體4b 237 g，產(chǎn)率90%；1H NMR δ:7.77(d，J=9.1 Hz，2H)，7.34(d，J=9.2 Hz，2H)，7.15～7.06(m，10H)，6.99～6.89(m，6H)，4.98(s，4H)，3.98(s，6H)。

(4)4c的合成［6］

在干燥 Schlenk反應(yīng)管中加入 3 468 mg (0.75 mmol)和1，3-雙(二苯基膦丙烷)二氯化鎳4 mg(7.5 μmol)，置換為氬氣氛并保護(hù)反應(yīng)。加入干燥脫氣乙醚5 mL，攪拌使其溶解；冰浴冷卻，緩慢滴加正己基溴化鎂(2.25 mL)的THF(2.25 mL)溶液，滴畢，回流反應(yīng)18 h。冷卻至0℃，加入H2O 5 mL淬滅反應(yīng)，緩慢加入2 mol·L-1鹽酸10 mL，分液，有機(jī)相用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)層和萃取液，用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮得白色粉末4c 409 mg，產(chǎn)率86%，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。

(5)5b的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入乙酸乙酯2 mL，4b 237 mg(0.45 mmol)和10%Pd/C 24 mg，攪拌使其溶解；加入DIPEA 78 μL(0.45 mmol)，置換為氫氣氛并保護(hù)反應(yīng)。于室溫反應(yīng)24 h(TLC檢測)。硅藻土過濾，濾液濃縮得白色粉末5b 155.9 mg，產(chǎn)率＞99%；1H NMR δ:7.83(d，J=9.1 Hz，2H)，7.34(d，J=9.2 Hz，2H)，7.20(d，J=2.6 Hz，2H)，7.07～6.95(m，4H)，4.92(br，2H)，3.90(s，6H)。

用4c代替4b，用類似方法合成5c。

(6)6a的合成

在25 mL干燥Schlenk反應(yīng)管中加入2 444 mg(1 mmol)，氬氣保護(hù)，攪拌下加入吡啶2.5 mL，冰水浴冷卻下加入三氯氧磷186 μL(2.0 mmol)，升溫至70℃反應(yīng)3 h；冰水浴冷卻下緩慢加入水1.5 mL，升溫至70℃，反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，加二氯甲烷50 mL，用6 mol·L-1鹽酸(3× 10 mL)洗滌除去吡啶，分液，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V (二氯甲烷)∶V(甲醇)=30∶1］純化得棕色固體6a 466 mg，產(chǎn)率92%；1H NMR(CD3OD)δ:8.06 (s，2H)，7.88(d，J=8.8 Hz，2H)，7.50(d，J=8.8 Hz，2H)，7.30(d，J=9.2 Hz，2H)，7.08(d，J=9.2 Hz，2H)；31P NMR(CD3OD)δ: 3.44。

分別用5b和5c代替2，用類似方法合成6b和6c。

6b:白色固體158 mg，產(chǎn)率86%；1H NMR (CD3OD)δ:7.99(d，J=8.8 Hz，2H)，7.49(d，J=9.2 Hz，2H)，7.38(d，J=2.4 Hz，2H)，7.19(d，J=9.2 Hz，2H)，6.99～6.96(m，2H)，3.92(s，6H)；31P NMR(CD3OD)δ:7.76。

6c:白色粉末316 mg，產(chǎn)率95%；1H NMR δ: 10.5～9.5(br，1H)，7.69～7.64(m，4H)，7.44 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.33(d，J=8.8 Hz，2H)，7.15(d，J=8.8 Hz，2H)，2.76(t，J=7.6 Hz，4H)，1.74～1.66(m，4H)，1.40～1.32(m，12H)，0.89(t，J=6.6 Hz，6H)；31P NMR δ:4.73。

2 結(jié)果與討論

(1)2的合成

由于羥基本身是活化基團(tuán)，1進(jìn)行溴代反應(yīng)時羥基所在苯環(huán)的α-H很容易被溴取代；同時由于在反應(yīng)中加入了過量溴，產(chǎn)物2很容易進(jìn)一步發(fā)生溴代反應(yīng)生成副產(chǎn)物。為避免以上情況，該步反應(yīng)需注意以下幾點(diǎn):(1)在1溶液冷卻至-78℃后再滴加溴；(2)緩慢滴加液溴，同時在滴加過程中要充分?jǐn)嚢?，不能讓液溴局部濃度過大；(3)恢復(fù)至室溫后反應(yīng)30 min即停止反應(yīng)。最終以82%的產(chǎn)率獲得2。

(2)6的合成

通過Ullmann縮合反應(yīng)在萘環(huán)的6，6'-位引入甲氧基合成6b；通過Kumada偶聯(lián)反應(yīng)在萘環(huán)的6，6'-位引入正己基合成6c。需要注意的是，為避免酚羥基的干擾，在進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)前對羥基進(jìn)行了保護(hù)。在偶聯(lián)反應(yīng)完成后脫去芐基時，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的氫化方法轉(zhuǎn)化率不高，經(jīng)過一系列嘗試后，我們發(fā)現(xiàn)4b和4c在10%Pd/C催化下，加入1 eq DIPEA時，能順利脫去芐基游離出酚羥基而獲得5b和5c。

6a～6c不僅可作為有機(jī)小分子催化劑，而且還是有用的手性配體。以6a為原料，與醋酸銠在氯苯中回流反應(yīng)12 h制得手性銠絡(luò)合物7(Scheme 2)，產(chǎn)率92%；1H NMR δ:8.06(s，2 H)，7.76 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.55(d，J=8.8 Hz，2H)，7.4～7.39(m，2H)，7.26～7.24(m，2H)；31P NMR δ:20.22。

Scheme 2

3 結(jié)論

1，1'-聯(lián)二萘酚經(jīng)兩步反應(yīng)，高產(chǎn)率合成了6，6'-二溴-1，1'-聯(lián)二萘酚衍生的手性磷酸(6a)；經(jīng)5步反應(yīng)，成功合成了6，6'-二甲氧基和6，6'-二正己基取代的手性磷酸(6b和6c)。所涉反應(yīng)均為經(jīng)典反應(yīng)，產(chǎn)率高且產(chǎn)物易純化，是一種實(shí)用的合成方法。

手性磷酸6a～6c不僅是一種有效的小分子催化劑，有望在不對稱合成中表現(xiàn)出優(yōu)良的催化活性和選擇性，而且是有用的手性配體，可用以合成一系列有用的手性絡(luò)合物。

［1］Akiyama T.Stronger Brφnsted acids［J］.Chem Rev，2007，107(12):5744-5758.

［2］Terada M.Binaphthol-derived phosphoric acid as a versatile catalyst for enantioselective carbon-carbon bond forming reactions［J］.Chem Commun，2008，(35): 4097-4112.

［3］Akiyama T，Itoh J，Yokota K，et al．Enantioselective Mannich-type reaction catalyzed by a chiral Brφnsted acid［J］.Angew Chem Int Ed，2004，43(12): 1566-1568.

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6，6'-取代1，1'-聯(lián)二萘酚衍生的手性磷酸的合成*

王稚京1，鄭遠(yuǎn)勤1，葉 玲2，楊學(xué)軍1，李雪鋒1

Synthesis of Chiral Phosphoric Acids Derivated from 6，6ˊ-Disubsituted BINOL

WANG Zhi-jing1， ZHENG Yuan-qin1， YE Ling2， YANG Xue-jun1， LI Xue-feng1
(1.College of Chemistry and Environment Protection Engineering，Southwest University for Nationalities，Chengdu 610041，China；2.Faculty of Geosciences and Environmental Engineering，Southwest Jiaotong University，Chengdu 610031，China)

The methoxyl group or hexyl group were successfully introduced to 6，6'-position of the BINOL scaffold to get 2，2'-bis(benzyloxy)-6，6'-dimethoxy-1，1'-binaphthalene(4b)and 2，2'-bis (benzyloxy)-6，6'-dihexyl-1，1'-binaphthalene(4c)through Ullmann condensation and Kumada coupling，respectively.(6，6'-Dibromo-1，1'-binaphthyl-2，2'-yl)-phosphoric acids(6a)was efficiently obtained by a two-step reaction from BINOL.(6，6'-Dimethoxy-1，1'-binaphthyl-2，2'-yl)-phosphoric acid(6b)and(6，6'-dihexyl-1，1'-binaphthyl-2，2'-yl)-phosphoric acid(6c)were synthesized by deprotection of 4b or 4c then condensation with phosphoryl trichloride.The structures were characterized by1H NMR and31P NMR.6c was a new compound.

BINOL；chrial phosphoric acid；Ullmann condensation；Kumada coupling；chiral ligand；synthesis

O625.3；O627.5

A

1005-1511(2014)01-0081-04

2013-08-27；

2013-12-08

中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)基金資助項(xiàng)目(11NZYBS05)；西南民族大學(xué)研究生創(chuàng)新型科研項(xiàng)目(CX2013SZ24)

王稚京(1988-)，男，漢族，內(nèi)蒙古巴彥淖爾人，碩士研究生，主要從事不對稱合成與催化的研究。

李雪鋒，副教授，E-mail:coolorganic@163.com