張秀娟 于文征

1 濱州醫(yī)學院，山東省濱州市 256603； 2 山東省巨野縣人民醫(yī)院血液科； 3 濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院血液科

近年來的研究表明，血清SF水平的明顯上升與惡性腫瘤相關，且與疾病的嚴重程度成正比，隨臨床分期的升級，血清SF水平逐漸升高［1］。葉酸是B族維生素的一種，其主要生物學功能是參與細胞內(nèi)的甲基化反應和脫氧核糖核酸的從頭合成。葉酸缺乏可能與腫瘤發(fā)生有關，其中研究最多的是結腸癌。本研究回顧性分析97例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者病程中血清SF、葉酸水平，并結合療效進行相關性分析。觀察血清葉酸、SF水平的變化在惡性血液病患者病程中的變化規(guī)律及臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 97例血液系統(tǒng)惡性腫瘤病例均為2008年1月－2013年6月我院住院患者，經(jīng)臨床、骨髓檢查及免疫分型、組織活檢確診，診斷及療效標準符合張之南主編的《血液病診斷及療效標準》（第3版）［2］。無近期活動性心、肝、腎疾患及其他惡性腫瘤、無感染性疾病、無營養(yǎng)不良及消化道疾患；近3周無葉酸、鐵劑等用藥史。其中慢性淋巴細胞白血病15例，慢性粒細胞白血病20例，急性淋巴細胞白血病21例，急性髓系白血病17例，淋巴瘤13例，多發(fā)性骨髓瘤11例。所有患者中初發(fā)69例，復發(fā)28例。男46例，女51例，年齡14～72歲，中位年齡為47歲。

1.2 方法 患者誘導化療前及誘導化療骨髓抑制恢復后（感染控制、肝功能正常）檢測血清SF、葉酸，同時行血常規(guī)、骨髓細胞學檢查評價療效。對照組為健康體檢人群的結果，清晨空腹抽靜脈血，各指標的測定均由本院檢驗科和骨髓室完成，正常值參照檢驗科及骨髓室的正常值參考范圍。血清SF及葉酸測定均采用化學發(fā)光免疫分析法（貝克曼庫爾特公司ACESS全自動化學發(fā)光免疫分析儀）。

1.3 統(tǒng)計學處理 組間均數(shù)比較采用t檢驗，率的比較采用卡方檢驗，各指標間相關性分析采用SPSS16.0。

2 結果

2.1 患者治療前血清SF及葉酸水平 治療前惡性血液疾病患者SF明顯增高、葉酸明顯減低，與正常對照組相比均有顯著性差異（P＜0.01）。見表1。

表1 治療前患者血清鐵蛋白、葉酸水平與對照組比較（ng／ml）

2.2 患者治療后血清SF及葉酸水平 治療后完全緩解的54例惡性血液疾病患者SF、葉酸與治療前相比有明顯變化（P＜0.01），但仍未恢復正常，與對照組相比仍有有統(tǒng)計學意義，其中SF（P＜0.05）、葉酸（P＜0.01）；部分緩解的20例SF、葉酸與對照組及治療前比較均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；未緩解的23例惡性血液疾病患者SF、葉酸與對照組比較均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），與治療前相比變化不大，但其中葉酸仍有可比性（P＜0.05）。見表2。

表2 治療后患者血清鐵蛋白、葉酸水平與對照組及治療前比較（ng／ml）

2.3 血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者SF的表達水平與臨床療效的關系 隨著患者SF表達水平的增高，用常規(guī)的化療方案，患者的緩解率越來越低，SF＜600ng／ml組的緩解率明顯高于SF＞600ng／ml組（P＜0.05）。見表3。

表3 血清SF的表達水平與臨床療效的關系

3 討論

血清SF是一種分子量較大的含鐵蛋白質(zhì)，具有強大的鐵結合和儲備能力，是鐵儲存的形式之一［3］。廣泛存在于機體組織細胞內(nèi)、體液中，主要分布于肝、脾、骨髓內(nèi)，是網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)儲存鐵的主要形式［4］。在正常條件下血清中含量穩(wěn)定，為機體合成含鐵物質(zhì)時提供鐵。多項臨床研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者SF增高，以肝癌為最高，肺癌、白血病、惡性淋巴瘤患者轉(zhuǎn)移時SF更高［5］。葉酸又稱蝶酰谷氨酸，主要被小腸上段吸收，在十二指腸和空腸上皮黏膜細胞內(nèi)葉酸還原酶（輔酶NADPH）的作用下甲基化生成二氫葉酸，再甲基化后生成四氫葉酸。甲基四氫葉酸為一碳單位的載體，參與組成DNA和RNA的嘌呤、嘧啶等重要物質(zhì)的生物合成［6］。Fang等［7］研究證實胃、腸惡性腫瘤組織中的癌基因普遍存在低甲基化現(xiàn)象，這些特殊基因低甲基化狀態(tài)會使腫瘤抑制基因變異。

急性白血病是造血干細胞疾病，表現(xiàn)為原始細胞分化停滯、成熟凋亡障礙，其發(fā)病機制與染色體、基因水平改變相關。已有資料顯示鐵蛋白及其編碼基因在多種腫瘤細胞中表達顯著升高［8］，已經(jīng)證明急性粒細胞白血病患者原始細胞中鐵蛋白含量較高。本組資料顯示，血液系統(tǒng)腫瘤患者各階段均存在不同程度的鐵蛋白增高、葉酸減低。化療前血清鐵蛋白水平明顯高于對照組（P＜0.01）；與文獻［9］報道的一致，惡性腫瘤患者由于鐵蛋白的運轉(zhuǎn)、清除能力降低和釋放入血增加導致血清鐵蛋白水平顯著升高。另外，腫瘤細胞自身合成了在質(zhì)和量上均有異常的特異性異構鐵蛋白。葉酸缺乏可導致尿嘧啶脫氧核苷酸取代胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，使DNA股鏈斷裂、甲基化減低、損傷修復障礙、細胞生長受抑制、染色體脆性易變以及細胞周期被阻滯于S和G2M／期，且不依賴于p53的表達，從而影響細胞凋亡［10］。本資料顯示的結果患者化療前葉酸明顯低于對照組（P＜0.01），這與上述低葉酸狀態(tài)促使腫瘤的發(fā)生相一致?；熀笸耆徑饨M的患者SF仍高于對照組（P＜0.05），葉酸仍低于對照組（P＜0.01），這可能因為達到完全緩解時患者體內(nèi)仍有約106～108左右的白血病細胞，說明惡性血液腫瘤緩解后尚需進一步治療。但完全緩解患者鐵蛋白及葉酸水平較化療前有明顯的改變（P＜0.01）。這是由于化療后緩解患者隨著腫瘤細胞負荷減低、增生受抑制，血清鐵蛋白的表達水平逐漸下降，而葉酸的代謝也逐漸恢復正常。部分緩解及未緩解患者SF仍較高，與對照組比較（P＜0.01），與治療前比較僅葉酸有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。因為殘存的大量白血病細胞中鐵蛋白及其編碼基因仍在顯著表達，合成大量鐵蛋白，同時分裂增值過快的白血病細胞，需要更多的葉酸作為輔酶參與DNA的合成。另外患者消化系統(tǒng)器官胃腸道受累，致葉酸的攝入、吸收不良進一步促使葉酸的低水平形成。因此血清鐵蛋白與葉酸水平可以間接反應患者病情的進展情況以及對治療的反應程度。同時發(fā)現(xiàn)SF＜600ng／L的血液系統(tǒng)惡性腫瘤緩解率達81.2%，而SF＞600ng／ml者緩解率僅57.1%，二者相比較（P＜0.05），進一步提示鐵蛋白可以作為判斷腫瘤預后的指標。

血清鐵蛋白、葉酸作為一種常見檢查，具有無創(chuàng)性、價格便宜、無不良反應等優(yōu)點，容易被醫(yī)生和患者接受，尤其適合條件有限的基層醫(yī)院推廣應用。動態(tài)監(jiān)測血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者鐵蛋白及葉酸水平變化不僅有助于臨床診斷、治療與預后的判斷，還能夠初步進行療效評價，指導化療方案的及時調(diào)整。

［1］董毅，劉蕾，朱太崗，等.血清鐵蛋白檢測在貧血性疾病中的臨床價值〔J〕.中華全科醫(yī)學2010，8（4）：438.

［2］張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準〔M〕.第3版.北京：科學出版社，2007：103－234.

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［10］劉琰，劉息平，曹祥山，等.血清鐵蛋白、葉酸和維生素B12水平的變化在急性早幼粒細胞白血病中的意義〔J〕.腫瘤，2010，30（3）：241－242.