原春輝 陶明 修典榮 張同琳

患者女，65歲。因“體檢發(fā)現(xiàn)胰腺腫物3年，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)1周”入院?；颊?年前體檢B超示胰腺內(nèi)類圓形低回聲灶，約1.1 cm×1.4 cm，邊界尚清晰。 CT和MRI示胰腺占位性病變，增強后中等程度強化。血清腫瘤標記物CA19-9、CEA、CA125、AFP等均在正常范圍。就診多家醫(yī)院，均給予隨診觀察。3年來多次B超和CT檢查示腫物無明顯變化。1個月前體檢B超示“胰體尾交界處見3.6 cm×2.3 cm低回聲灶，邊界清，外形不規(guī)則，肝內(nèi)未見占位性病變”。 CT檢查示胰體部上緣橢圓形結(jié)節(jié)影，1.3 cm×2.4 cm，邊緣欠清，增強后中度均勻強化，胰腺后方見2個腫大淋巴結(jié)節(jié)影；肝臟第Ⅰ、Ⅳ和Ⅵ段分別可見類圓形低密度影，邊緣強化，增強后呈中度環(huán)狀強化。腫瘤標記物均正常。診斷考慮胰腺占位性病變，性質(zhì)待查，決定行手術(shù)治療。先行腹腔鏡探查和肝臟Ⅳ段腫物局部切除，冷凍切片病理報告為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。即中轉(zhuǎn)開腹，行術(shù)中B超檢查，發(fā)現(xiàn)肝臟V段和尾狀葉各有腫物一枚，肝臟其他部位未見明顯結(jié)節(jié)。行保留脾臟的胰體尾切除、胰腺周圍淋巴結(jié)清掃、右半肝加尾狀葉切除。大體病理見胰體部腫物直徑約2.0 cm，質(zhì)硬，邊界尚清(圖1a)，肝臟第Ⅰ(圖1b)、Ⅳ和Ⅵ段各有一轉(zhuǎn)移灶，最大直徑約2.5 cm，質(zhì)硬。病理報告為“胰腺低級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴肝轉(zhuǎn)移。送檢淋巴結(jié)2枚均為癌結(jié)節(jié)，但未見明確淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)。免疫組化：Syn(+)，CgA(+)，NSE(+)，CD56(-)，CK7(灶狀+)，CK19(灶狀+)，CEA(灶狀+)，Ki-67(5%腫瘤細胞+)，ACT(+/-)，AAT(+/-)。術(shù)后患者恢復順利，術(shù)后第8天接受第一次生物治療(長效生長抑素20 mg，皮下注射)后出院。

圖1 胰腺體部腫物(a)及肝臟第Ⅰ段轉(zhuǎn)移灶(b)

討論無功能性惡性胰島細胞瘤為一組臨床上無特異內(nèi)分泌表現(xiàn)的胰島惡性腫瘤,臨床上少見,發(fā)病率低于人群的1/10萬。Howard報道398例胰島細胞瘤，其中無功能性占41%，共有37例為惡性(約占10%)。在惡性的胰島細胞瘤中，以無功能性胰島細胞瘤的惡變居多，可占60%～92%[1]。截至目前國內(nèi)文獻報道的非功能性惡性胰島細胞瘤不超過40例。

無功能性惡性胰島細胞瘤主要發(fā)生在青年女性，主要是向胰外突出生長，可能是起源于胰腺被膜下或被膜外孤立的胰島細胞巢。無功能性惡性胰島細胞瘤的內(nèi)分泌無功能可能與以下因素有關(guān)：(1)分泌激素過少，不足以引起臨床癥狀；(2)分泌的物質(zhì)無功能；(3)腫瘤細胞功能缺陷，只能合成但不能釋放激素；(4)分泌多種功能相拮抗的激素，產(chǎn)生的生理效應(yīng)被相互抵消；(5)所分泌的內(nèi)分泌物質(zhì)未被認識[2]。

無功能性惡性胰島細胞瘤形態(tài)學診斷尚缺乏統(tǒng)一標準。它具有惡性腫瘤的一般形態(tài)特點，如體積較大，出血壞死，瘤組織異型性，核分裂象較多，局部浸潤或侵犯血管及神經(jīng)周圍淋巴腔間隙等。但這些標準不足以為惡性的絕對診斷指標[3]，僅可作為診斷惡性的參考，或診斷為“可疑惡性”。最終定性的是腫瘤轉(zhuǎn)移，首先受累的是局部淋巴結(jié)和肝臟。

無功能性惡性胰島細胞瘤的臨床癥狀以腹痛、消瘦為主，可伴有非特異性消化道癥狀如食欲不振、惡心等，黃疸并不多見。發(fā)病部位多位于胰頭部，亦可見于胰體尾部。本病早期診斷困難，患者常因腫瘤產(chǎn)生壓迫癥狀或胰腺功能毀損始來就診，而此時已有相當患者伴肝轉(zhuǎn)移。B 超示腫瘤呈低回聲類圓形占位，界清，可有高回聲包膜。CT示腫瘤呈低密度、光整，常有不均勻強化。選擇性腹腔動脈造影示為一個無血管區(qū)或血管稀疏區(qū)，其鄰邊血管移位，沒有胰血管浸潤征象及轉(zhuǎn)移性癌病灶。ERCP檢查示腫瘤部位胰管呈弓形外壓性移位，受壓部位邊緣光滑。X線鋇餐檢查表現(xiàn)為十二指腸圈增大，胃竇受壓，胃體向前，向右、向下移位。同位素掃描可顯影無功能性惡性胰島細胞瘤。應(yīng)用生長抑制受體的閃爍掃描可定位這些腫瘤和觀察其發(fā)展速度，是一種安全和無損傷性的新診斷方法。腫瘤相關(guān)抗原檢查對無功能性惡性胰島細胞瘤的診斷及隨訪無明顯意義。神經(jīng)內(nèi)分泌細胞標志和激素定性的病理表現(xiàn)是確診的主要依據(jù)[4]。

無功能性惡性胰島細胞瘤需與胰腺囊腺瘤及胰腺囊腺癌鑒別。后者為囊實性腫物。但囊腔一般較大，單發(fā)，多見于中年人。無功能性惡性胰島細胞瘤主要為實性腫物，巨大時可以有出血及壞死，超聲顯示為多發(fā)性蜂窩狀無回聲區(qū)，青年人多見。

無功能性惡性胰島細胞瘤首選手術(shù)治療，它能有效控制癥狀和改善預后。切除范圍應(yīng)達到根治的要求，并適當放寬擴大切除術(shù)的指征。在根治范圍內(nèi)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對預后沒有影響。對于已有遠處轉(zhuǎn)移的病例，如果轉(zhuǎn)移灶可以手術(shù)切除，也應(yīng)積極手術(shù)，孤立轉(zhuǎn)移灶切除+原發(fā)瘤切除的效果與根治性手術(shù)效果相當。對術(shù)后復發(fā)者，可再次手術(shù)切除病灶。生物治療是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的有效治療手段，療效與生長抑素受體hSSTR過度表達有關(guān)，肝動脈栓塞化療對肝轉(zhuǎn)移患者有顯著療效，能使33%～80%患者的腫瘤體積縮小。雖有放療使腫瘤完全緩解的報道,但總體而言本病對放療不敏感。Schipper等[5]通過巨細胞病毒啟動子及CgA啟動子使胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞系轉(zhuǎn)染表達Na2I共轉(zhuǎn)運通道蛋白(NIS)，再利用131I放射治療，發(fā)現(xiàn)可以使腫瘤細胞的攝碘率提高20～50倍，并使98%以上的腫瘤細胞滅活。對肝多發(fā)轉(zhuǎn)移者，如估計可安全切除90%以上的腫瘤，可考慮減體積切除原發(fā)瘤，殘余腫瘤進一步行介入化療及栓塞治療。氟尿嘧啶、鏈佐霉素、絲裂霉素、阿霉素是常用的化療藥物。如無化療禁忌證，每1～2個月重復1個療程。

無功能性惡性胰島細胞瘤生長緩慢，切除率高達65%，長期存活者多見。3、5年存活率分別達60%～87%與42%～44%，平均存活75個月，最長已達12年。即使姑息手術(shù)也可較長時間存活，所以術(shù)中活檢以明確診斷，排除胰腺癌是至關(guān)重要的[6]。

本例患者3年前體檢發(fā)現(xiàn)胰腺腫物，近期CT檢查發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，表明原發(fā)的胰腺病灶進展比較緩慢，而肝臟轉(zhuǎn)移明顯且發(fā)展迅速。胰腺癌相關(guān)的腫瘤標記物CA19-9接近正常，增強CT示胰腺腫塊有較明顯強化，與臨床常見的胰腺導管細胞癌表現(xiàn)并不相同。擇期手術(shù)又根治性切除了胰腺原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，術(shù)后采用長效生長抑等素綜合治療，患者至今健在。

參 考 文 獻

[1] Metz DC, Jensen RT. Gastrointestinal neuroendocrine tumors: Pancreatic endocrine tumors[J].Gastroenterology,2008, 135(5):1469-1492.

[2] Jani N, Moser AJ, Khalid A. Pancreatic endocrine tumors[J]. Gastroenterol Clin North Am, 2007, 36(2):431-439.

[3] Jensen RT. Pancreatic neuroendocrine tumors: overview of recent advances and diagnosis[J]. J Gastrointest Surg, 2006,10(3): 324-326.

[4] Abood GJ, Go A, Malhotra D, et al. The surgical and systemic management of neuroendocrine tumors of the pancreas[J]. Surg Clin North Am, 2009, 89(1): 249-266.

[5] Schipper ML, Weber A, Behe M, et al. Radioiodide treatment after sodium iodide symporter gene transfer is a highly effectivet herapy in neuroendocrine tumor cells[J]. Cancer Res, 2003,63(6): 1333-1338.

[6] Plockinger U, Wiedenmann B. Endocrine tumours of the gastrointestinal tract. Management of metastatic endocrine tumours[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2005, 19(4):553-576.