蘇維宏 孫備

胰腺癌是高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，死亡率居惡性腫瘤第4位[1]，總體5年生存率僅5%。手術(shù)是目前治療的唯一有效手段，但超過(guò)80%的患者在確診時(shí)已處于進(jìn)展期而無(wú)法手術(shù)切除；即使行根治性手術(shù)，仍有高局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。如何選擇更有效的化療藥物使胰腺癌患者從中獲益，一直是輔助化療研究和爭(zhēng)論的焦點(diǎn)問(wèn)題。

一、替吉奧膠囊與吉西他濱在胰腺癌化療的應(yīng)用基礎(chǔ)

吉西他濱(gemcitabine, GEM)為DNA核苷酸結(jié)構(gòu)類似物，其在細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物可競(jìng)爭(zhēng)性抑制脫氧胞嘧啶的生成并可阻斷細(xì)胞DNA的合成。1997年Burris等[2]完成的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，GEM治療晚期胰腺癌臨床獲益率達(dá)23.8%，中位生存時(shí)間為5.7個(gè)月，1 年生存率18%。隨后GEM單藥作為治療晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案被廣泛應(yīng)用，并被多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)[3-5]證實(shí)可使根治性切除術(shù)后胰腺癌患者在無(wú)病生存期甚至總體生存期方面獲益。

替吉奧膠囊(S-1)是一種新型氟尿嘧啶類第4代口服抗癌藥物，以替加氟為主體，加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，增強(qiáng)抗癌作用；加入奧替拉西鉀保護(hù)胃腸黏膜，減少消化道反應(yīng)，三者以1.0∶0.4∶1.0的摩爾比組成，最早在日本上市用于晚期胃癌的一線治療。2005年日本的一項(xiàng)早期Ⅱ期臨床研究應(yīng)用S-1單藥治療晚期胰腺癌的結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者對(duì)S-1的應(yīng)答率達(dá)21%[6]，且安全性高。同年S-1被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療。2008年Okusaka等[7]在隨后的晚期Ⅱ期臨床試驗(yàn)中探討了S-1劑量與體表面積的關(guān)系，并取得了良好的結(jié)果，客觀反應(yīng)率為37.5%，中位生存期9.2個(gè)月，1年生存率為32.5%。

2012年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中對(duì)胰腺癌化療已達(dá)成共識(shí)，對(duì)于局部晚期不可切除胰腺癌或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，體能狀態(tài)良好的患者推薦氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的FOLFORINOX方案[8](5-FU+伊立替康+四氫葉酸+奧沙利鉑)或GEM聯(lián)合厄洛替尼治療；對(duì)于體能狀態(tài)差的患者推薦GEM單藥治療或最佳支持治療；對(duì)于胰腺癌術(shù)后患者輔助化療單藥首選GEM，5-FU輔助化療也是選擇之一。

二、關(guān)于GEM聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物有效性的探討

目前GEM聯(lián)合氟尿嘧啶類方案是否優(yōu)于GEM單藥，總有效率和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間方面并未得到大多數(shù)研究證實(shí)，因此Heinemann等[9]對(duì)6項(xiàng)隨機(jī)研究中的1 813例患者進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，與GEM單藥相比, 聯(lián)合氟尿嘧啶類方案(氟尿嘧啶或卡培他濱)能顯著改善晚期胰腺癌生存。Sultana等[10]對(duì)這兩種聯(lián)合方案與GEM單藥的優(yōu)勢(shì)分別進(jìn)行薈萃分析顯示GEM和卡培他濱聯(lián)合能顯著改善患者生存，而GEM與氟尿嘧啶的聯(lián)合方案未顯示出對(duì)GEM單藥的優(yōu)勢(shì)。Nakai等[11]于2010年10月報(bào)道了一項(xiàng)GEM聯(lián)合或序貫S-1治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的臨床研究(2001年4月至2007年4月)，該方案以2005年S-1在日本被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療為界限，分為 S-1 引入之前組(以下簡(jiǎn)稱A組，53例)和S-1引入之后組(以下簡(jiǎn)稱B組，59例) 。79例患者一線應(yīng)用GEM單藥治療，客觀反應(yīng)率3.1%，無(wú)疾病進(jìn)展生存期4.4個(gè)月，總生存期10.0個(gè)月；16例患者一線應(yīng)用GEM+S-1聯(lián)合化療，客觀反應(yīng)率31.3%(P=0.001)，無(wú)疾病進(jìn)展生存期9.6個(gè)月(P=0.010) ，總生存期19.2個(gè)月(P=0.060) 。兩組相比，GEM+S-1聯(lián)合組客觀反應(yīng)率、無(wú)疾病進(jìn)展生存期明顯改善。研究還發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是GEM聯(lián)合S-1或序貫S-1化療的患者，總生存期均比僅用GEM單藥化療的患者明顯延長(zhǎng)，二者分別為18.5個(gè)月和8.9個(gè)月。S-1 的引入明顯提高了B組的客觀反應(yīng)率(A組1.9%，B組11.9%)、無(wú)疾病進(jìn)展生存期(A組4.4個(gè)月，B組5.3個(gè)月)、總生存期(A組9.5個(gè)月，B組13.1個(gè)月)。

在GEM聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物的有效性得到肯定的同時(shí)，研究者將GEM聯(lián)合S-1方案(G+S方案)應(yīng)用于胰腺癌的化療研究。

三、G+S方案治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的臨床研究

2005年Nakamura等[12]報(bào)道S-1聯(lián)合GEM治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的Ⅰ期臨床研究，客觀反應(yīng)率為48%。另外一項(xiàng)相同的臨床研究[13]客觀反應(yīng)率為33%，中位生存期為7.6個(gè)月。隨后進(jìn)行的大量的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[14-18]研究(表1)證實(shí)，G+S方案在轉(zhuǎn)移性胰腺癌中具有良好效果，總體反應(yīng)率27.3%～48%，無(wú)進(jìn)展生存期4.6～5.9個(gè)月，總生存期7.8～12.5個(gè)月，1年生存率可高達(dá)54%。在中國(guó)的相關(guān)研究中[19]亦取得了較滿意的結(jié)果。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，G+S方案毒副反應(yīng)輕，大多數(shù)患者耐受性良好，常見的3或4級(jí)不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞減少，貧血和血小板減少，以及胃腸道反應(yīng)，厭食，腹瀉，乏力和發(fā)熱，可見皮疹，高膽紅素血癥，間質(zhì)性肺炎等。

表1 轉(zhuǎn)移性胰腺癌應(yīng)用G+S方案的臨床研究

鑒于G+S方案在轉(zhuǎn)移性胰腺癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)中所表現(xiàn)出的良好的抗腫瘤作用——提高總生存期，研究者對(duì)此設(shè)計(jì)了進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)加以研究和討論。

日本的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示[20]，對(duì)晚期胰腺癌患者G+S方案較單用GEM可獲得良好的療效，G+S方案可延長(zhǎng)晚期胰腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期。該研究入組的116例患者隨機(jī)接受GEM單藥或G+S 4周化療方案治療。兩組患者的3或4級(jí)不良事件發(fā)生率相似。主要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期，GS組顯著長(zhǎng)于GEM單藥組(5.4個(gè)月比3.6個(gè)月)，危險(xiǎn)比為0.64(P=0.036)，客觀反應(yīng)率為18.9%比9.4%，中位生存期為14.1個(gè)月比8.1個(gè)月，1年生存率為50%比32%。雖然G+S組總生存期長(zhǎng)于GEM單藥組(13.5個(gè)月比8.8個(gè)月)，但組間差異不顯著。

2011年ASCO公布的GEST研究比較了G+S方案、S-1以及GEM治療無(wú)法切除晚期胰腺癌患者的療效[21]。該Ⅲ期隨機(jī)臨床研究共入組834例患者，結(jié)果顯示G+S組無(wú)進(jìn)展生存期顯著優(yōu)于GEM單藥組(中位無(wú)進(jìn)展生存期5.7個(gè)月比4.1個(gè)月，P<0.001)，在總生存期上顯現(xiàn)較佳的趨勢(shì)(中位生存期10.1個(gè)月比8.8個(gè)月)，但未達(dá)到顯著性差異(P=0.15)；在總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期方面，S-1單藥療效均不劣于GEM單藥(中位生存期9.7個(gè)月比8.8個(gè)月，P<0.001；中位無(wú)進(jìn)展生存期3.8個(gè)月比4.1個(gè)月，P=0.02)；在安全性方面，兩單藥的不良事件發(fā)生情況相似，兩藥聯(lián)合并未較GEM單藥的不良事件發(fā)生率有所增加。亞組分析顯示，局部晚期患者的腫瘤負(fù)荷小，接受較強(qiáng)的G+S方案可使腫瘤縮小，生存獲益，因而局部晚期胰腺癌或PS評(píng)分為1的患者可能從G+S方案聯(lián)合治療中更多獲益。同時(shí)公布的另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究[22]亦顯示相同結(jié)果，G+S方案較GEM單藥在無(wú)進(jìn)展生存期方面有所提高，在總生存期方面有提高的趨勢(shì)。

四、G+S方案在胰腺癌術(shù)后輔助治療的研究

因GEM單獨(dú)化療在提高術(shù)后患者無(wú)病生存期、預(yù)防疾病復(fù)發(fā)方面有顯著優(yōu)勢(shì)，2008年NCCN將GEM單藥推薦作為胰腺癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助治療的選擇。G+S聯(lián)合方案臨床研究顯示，在良好的臨床耐受性前提下可顯著提高胰腺癌術(shù)后患者的生存率。

2009年Murakami等[23]報(bào)道胰體癌和胰尾癌根治術(shù)后患者應(yīng)用G+S聯(lián)合化療較單純手術(shù)可顯著提高術(shù)后生存率(2年生存率，40%比15%)。其他報(bào)道[24]表明，胰腺癌術(shù)后患者應(yīng)用G+S聯(lián)合化療較既往多種化療方案可推遲術(shù)后復(fù)發(fā)(2年無(wú)進(jìn)展生存期為45%) ，并能顯著提高術(shù)后生存率(2年生存率為66%)。陳戎等[25]亦報(bào)道了相似的結(jié)果，G+S輔助化療中位生存期顯著高于對(duì)照組(33個(gè)月比21個(gè)月，P<0.05)；化療組2年及3年累積生存率分別為67.4%和39.8%，均顯著高于對(duì)照組的34.4%和15.3%(P<0.05)。

為探討胰腺癌術(shù)后輔助化療的臨床效果，日本學(xué)者進(jìn)行JASPAC-01[26]研究取得了令人振奮的結(jié)果。該研究入選2007至2010年經(jīng)病理證實(shí)的胰腺導(dǎo)管癌，R0或R1切除術(shù)后，病理分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。對(duì)385例Ⅰ～Ⅲ期的胰腺癌術(shù)后患者隨機(jī)分為GEM治療組(1000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8、15天，每4周1周期，共6個(gè)周期)或S-1治療組(40～60 mg，根據(jù)身體表面積，2次/d，連續(xù)4周，6周為1周期，共4個(gè)周期)。S-1和GEM兩組的2年生存率分別為70%和53%，在中期分析(計(jì)劃180人死亡后，P<0.0001)S-1組與GEM組的患者相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低44%，兩組2年無(wú)進(jìn)展生存率分別為49%和29%，且S-1耐受性良好，該組187例患者中超過(guò)70%完成了治療。S-1組在不良反應(yīng)情況、終止治療與3或4級(jí)毒性反應(yīng)的發(fā)生率等方面均優(yōu)于GEM組。

五、G+S方案在胰腺癌新輔助化療中的研究

由于胰腺癌手術(shù)切除率低，生存期短，因而諸多學(xué)者探索胰腺癌的相關(guān)新輔助化療。Artinyan等[27]對(duì)“可切除的”胰腺癌患者行回顧性研究，經(jīng)多因素回歸分析結(jié)果顯示，新輔助治療是提高生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Sahora等[28]研究顯示，GEM為基礎(chǔ)的新輔助化療治療局部晚期胰腺癌，不影響胰腺切除術(shù)后的病死率，不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，因而支持對(duì)“可切除的”及“可能切除的”胰腺癌患者進(jìn)行新輔助治療。

Gillen等[29]的一項(xiàng)薈萃分析顯示，對(duì)于腫瘤可切除的胰腺癌患者，新輔助治療后的切除率以及生存期同直接手術(shù)切除然后進(jìn)行輔助化療相似，新輔助化療組術(shù)后中位生存時(shí)間為23.3個(gè)月，術(shù)后行輔助化療的中位生存時(shí)間為20.1～23.6個(gè)月； 對(duì)于原為不可切除的患者，經(jīng)新輔助治療后33.2%患者的腫瘤降期而獲得手術(shù)機(jī)會(huì)(其中79.2%為R0切除),其生存期與可切除組患者生存期相近，中位生存時(shí)間為20.5個(gè)月，并且在該組患者中聯(lián)合化療方案具有更高的腫瘤反應(yīng)率和可切除率，單藥組的切除率為27.3%，聯(lián)合用藥組的切除率為33%。

研究者將G+S方案應(yīng)用于胰腺癌的新輔助化療中，取得了良好的臨床效果。G+S在胰腺癌患者的新輔助化療中耐受性良好，對(duì)胰頭癌可能有效，3年生存期55.6%比29.6%[30](P=0.055)。日本學(xué)者為評(píng)估G+S方案在胰腺癌新輔助治療的可行性和有效性進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性多體制Ⅱ期臨床試驗(yàn)[31]，患者的2年生存率為45.7%，G+S方案新輔助化療后無(wú)轉(zhuǎn)移者(27例)術(shù)后中位總生存期達(dá)34.7個(gè)月。

綜上所述，替吉奧膠囊(S-1)作為第4代口服氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，在胰腺癌的化療中被廣泛應(yīng)用，可替代5-FU作為胰腺癌化療的首選基礎(chǔ)藥物。在局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌與胰腺癌術(shù)后輔助化療以及胰腺癌新輔助化療中，在總體生存方面S-1與GEM聯(lián)合應(yīng)用均表現(xiàn)出非劣效于GEM的臨床療效，因此S-1與GEM為胰腺癌化療提供了新的選擇。對(duì)其臨床耐受性良好的亞裔人種而言，S-1的臨床應(yīng)用與相關(guān)研究具有重大意義。

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