樓娟亞，陸珣靚，張 哲

（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州 310003）

低血糖是糖尿病治療中常見的副作用，也是干擾血糖達標的重要障礙。Wright等［1］研究中使用胰島素治療的血糖控制良好的糖尿病患者中低血糖的發(fā)生率高達70%～80%，而無感知低血糖在低血糖中比例超過50%。低血糖的發(fā)生對糖尿病患者產生嚴重危害，甚至使控制血糖帶來的益處消失殆盡［2］。常規(guī)的血糖檢測方法對低血糖的感知能力較差，容易漏診低血糖情況。動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（continuous glucose monitoring system，CGMS）自應用以來以其可提供全面的血糖監(jiān)測信息的顯著優(yōu)勢發(fā)揮越來越大的作用，更是目前發(fā)現無癥狀性低血糖的首選手段，但如果所有糖尿病患者均使用CGMS，又過于勞民傷財。因此，摸索和總結易發(fā)生低血糖患者的危險因素有助于篩選動態(tài)血糖監(jiān)測的適宜人群，有的放矢地進行動態(tài)血糖監(jiān)測，以預防并減少低血糖發(fā)生，促進糖尿病患者血糖的安全達標?，F將CGMS監(jiān)測低血糖及危險因素評估報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象 納入標準：在本院內分泌科住院的1型糖尿病或胰島功能較差的2型糖尿病患者（最高C肽水平＜2.5ng／ml）；排除合并其他引起低血糖的疾病，如胰島細胞瘤、腎上腺皮質功能不全、甲狀腺功能減退、自身免疫性低血糖、腫瘤、嚴重肝病與腎病、長期不能進食、惡病質狀態(tài)等；患者知情同意，自愿參加實驗。2011年1月至2012年12月，符合納入標準的患者41 例，男23例，女18 例；年齡17～85歲；1 型糖尿病患者16例，2型糖尿病患者25例；病程1月～43年。

1.2 血糖監(jiān)測方法

1.2.1 CGMS監(jiān)測毛細血管血糖 使用動態(tài)血糖儀，探頭置入臍旁3～5cm 處皮下，監(jiān)測頻率為每5min生成1個血糖數據，全天共288次血糖監(jiān)測數據，監(jiān)測從實驗第1天7∶00（空腹）開始至第4天7∶00（空腹）結束，共獲取864次血糖值。

1.2.2 指測毛細血管血糖 在進行CGMS監(jiān)測的72h內，每天監(jiān)測7∶00（空腹）、三餐后2h、22∶00、2∶00的毛細血管血糖，同時觀察和詢問患者有無心悸、手抖、出冷汗、乏力、饑餓感等不適。

1.3 收集臨床資料 CGMS監(jiān)測開始之前測量患者的身高、體重、血壓，采集糖尿病病程、HbA1c、慢性并發(fā)癥資料。

1.4 評價指標與方法

1.4.1 評價指標 低血糖標準：在糖尿病患者中，血糖低于3.9 mmol／L 即為低血糖，不管有無低血糖癥狀，其中患者在血糖低于3.9mmol／L 時若無心悸、出汗、手抖、饑餓等不適，稱之為無癥狀低血糖或未被察覺的低血糖。指測毛細血管最低血糖值是指72h內所有指測血糖中的最低值。臨床上HbA1c≤7%提示血糖控制尚可，HbA1c＞7%提示血糖控制不佳。肥胖指數：按照中國肥胖指南，BMI＜18.5為消瘦，18.5～24.0為正常，＞24.0為超重或肥胖。

1.4.2 數據分析方法 由不知患者病情的動態(tài)血糖儀分析員在監(jiān)測72h后用計算機軟件進行數據分析。將全天時間按住院患者就餐作息時間分為8 個時段：凌晨（2∶00～7∶00）、早餐后（＞7∶00～9∶00）、中餐前（＞9∶00～11∶00）、中餐后（＞11∶00～13∶00）、晚餐前（＞13∶00～17∶00）、晚餐后（＞17∶00～19∶00）、睡前（＞19∶00～21∶00）、夜間（＞21∶00～2∶00），分析每天這8個時段內發(fā)生低血糖例數。分析低血糖發(fā)生的次數及持續(xù)時間，總結低血糖發(fā)生特點及其與患者性別、年齡、糖尿病分型、病程、有無合并慢性并發(fā)癥、BMI、HbA1c、指測最高血糖、指測最低血糖等臨床特征的相關性。

1.4.3 相關因素賦值 見表1。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析處理。分類資料采用卡方檢驗，用Logistic回歸分析低血糖的可能預測指數，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 72h內低血糖發(fā)生情況 41例患者72h內常規(guī)每天6次指測毛細血管血糖，發(fā)現低血糖患者共13例（17例次），持續(xù)時間1～15min，其中無癥狀低血糖8例（12例次）、有癥狀低血糖5例（5例次）；CGMS監(jiān)測毛細血管血糖發(fā)現低血糖29 例（43例次），持續(xù)時間20min～3.25h，平均1.7h，其中無癥狀低血糖22例（31例次），占75.9%，有癥狀低血糖7例（12例次），占24.1%。CGMS監(jiān)測毛細血管血糖中低血糖發(fā)生率，見表1。

2.2 HbA1c監(jiān)測情況 41 例患者HbA1c檢測為4.8%～14.3%，平均（8.6±0.3）%，不 同HbA1c檢測結果低血糖發(fā)生情況見表1。

2.3 糖尿病患者CGMS監(jiān)測發(fā)現低血糖的單因素分析 見表1。

表1 41例糖尿病患者CGMS監(jiān)測發(fā)現低血糖單因素分析

表1（續(xù)）

2.4 糖尿病患者CGMS監(jiān)測發(fā)現的低血糖與各危險因素的Logistic 回歸分析 以糖尿病患者CGMS監(jiān)測發(fā)現的低血糖為因變量，將表1 中所有項目為自變量，進行Logistic回歸分析，結果顯示性別、年齡、時段、BMI、HbA1c水平和指測最低血糖值是CGMS 監(jiān)測可見低血糖反應的危險因素，見表2。

表2 41例糖尿病患者CGMS監(jiān)測發(fā)現的低血糖與各危險因素的Logistic回歸分析

2.5 預測指數的分析 表2顯示，低血糖的發(fā)生與時段關系最大，最易發(fā)生低血糖的時間是后半夜，因此易被每天常規(guī)6次指測血糖漏過，＞55歲的患者有更高的低血糖風險，男性患者比女性患者更易發(fā)生低血糖，但均為不可變因素；體重偏瘦者比體重偏胖者更易發(fā)生低血糖，HbA1c水平高，即血糖控制不佳者更易發(fā)生低血糖。因此，擬采用上述臨床上易獲取的三個高危因素指標：HbA1c、BMI和指測最低血糖值，計算HbA1c／（BMI·指測最低血糖值），作為發(fā)生低血糖的預測指數。將41 例患者的原始數據代入HbA1c／（BMI·指測最低血糖值），當該低血糖預測指數≥0.04時，78%的患者動態(tài)血糖監(jiān)測可見低血糖反應，尤其男性患者；當該低血糖預測指數＜0.04時，未見低血糖患者。

3 討 論

3.1 糖尿病患者發(fā)生低血糖的現況 糖尿病患者長期低血糖可以導致不可逆性神經損傷，誘發(fā)心腦血管意外事件，特別是無癥狀低血糖，因不易發(fā)現而被忽略，易導致惡性事件發(fā)生。已往的許多研究包括UKPDS研究均發(fā)現即使在血糖控制良好的糖尿病人群中仍有很高的低血糖發(fā)生率，而其中無癥狀低血糖所占比例甚至過半［3］。也有研究指出頻繁的指測血糖仍使大部分患者低血糖情況漏診［4］。本研究觀察到41例患者中，相同監(jiān)測期內，指測毛細血管血糖發(fā)現低血糖13例，而使用CGMS 監(jiān)測卻發(fā)現29 例，持續(xù)時間最高達3.25h，平均1.7h，且其中無癥狀低血糖占絕大部分比例（75.9%）；低血糖的發(fā)生時段多集中于凌晨、中餐前、睡前，該結果與其他類似研究相一致［5］，同時由于后半夜是低血糖頻發(fā)時間段，但這個時間段常規(guī)指測血糖監(jiān)測最難覆蓋，因此，低血糖的漏診為糖尿病的治療與護理中常見現象，故發(fā)現并預防這部分低血糖事件應是糖尿病治療與護理的另一重點。

3.2 糖尿病患者CGMS監(jiān)測發(fā)現的低血糖危險因素分析 本研究旨在尋找簡單有效的低血糖風險因素指標，再根據此低血糖風險因素來篩選適合行CGMS監(jiān)測的患者，可使動態(tài)血糖監(jiān)測有的放矢，給患者帶來更多獲益。研究結果顯示，糖尿病患者發(fā)生低血糖的風險時段密切相關，后半夜最多見，其原因可能為后半夜無攝食，機體的糖供給主要依靠肝糖原輸出，而糖尿病患者由于控制飲食和葡萄糖利用障礙，平時肝糖原儲備相對不足，因此易在后半夜出現低血糖。另外，低血糖的發(fā)生與性別有關，男性比女性更多見，這可能與男性患者飲酒較女性多，一定程度影響肝糖原儲備有關。BMI也與低血糖的發(fā)生有關，BMI低者發(fā)生低血糖的風險明顯高于超重或肥胖患者，這可能為消瘦者往往肝糖原儲備相對不足。糖尿病患者的年齡越大病程越長，低血糖發(fā)生率越高的觀點早已成為普遍認識［6］，原因為老年患者自主神經系統(tǒng)功能差、腎上腺皮質激素反應差，病程長患者胰島功能更差、胰高血糖素對低血糖反應更差等因素有關［7］。本研究還發(fā)現許多HbA1c數值越高的患者，低血糖發(fā)生率亦越高，推測其可能原因為HbA1c數值越高，包含著該患者血糖波動度越大的因素，而此類患者多存在胰島功能差、胰島素抵抗、血糖難以控制等特點，高血糖與低血糖情況均頻繁出現；在HbA1c達標（HbA1c≤7%）的患者中，仍有半數以上的低血糖發(fā)生率，可見平均血糖水平的達標不能全面反映患者的血糖控制情況，這與以往研究相符，其原因多為嚴格的血糖控制以犧牲低血糖發(fā)生率為代價，也有許多研究結果指出相同水平的HbA1c其血糖的波動度卻不同［8］。另外，由于實際臨床工作中，指測血糖一般在相對固定的時間點、間隔一定時間進行，指測血糖未見低血糖，不能排除未測的其余時間點無低血糖；指測血糖偏低，不能排除未測的其余時間點血糖更低。因此指測最低血糖值可以一定程度上預示患者發(fā)生低血糖的可能性，指測最低血糖值越低，即使尚未達到低血糖的診斷標準，可能預示著患者在未被監(jiān)測的另外時間點出現低血糖的風險較大。

3.3 HbA1c／（指測最低血糖值·BMI）作為糖尿病患者實施CGMS監(jiān)測預測指數的可行性分析 綜合上述研究結果提示：糖尿病患者發(fā)生低血糖的相關因素包括時段、性別、年齡、BMI、HbA1c和指測最低血糖值。除外時段、性別及年齡3個不可改變因素，綜合BMI、HbA1c和指測最低血糖值三因素，試用HbA1c／（指測最低血糖值·BMI）則可作為低血糖的獨立的簡易預測指數，因為HbA1c越高，提示患者近3月平均血糖水平越高，若此患者指測血糖值偏低，提示患者血糖波動很大，發(fā)生低血糖風險極大，因此可用HbA1c與指測最低血糖值的比值作為該患者可能發(fā)生低血糖的預測指數。本研究的Logistic回歸分析提示肥胖也是低血糖發(fā)生的危險因素，回歸系數為負值，也即表示BMI高（肥胖）者，發(fā)生低血糖的風險較小，因此BMI可綜合在低血糖預測指數的分母中。為驗證，將本研究中41例患者原始數據代入該公式中，結果顯示，當該低血糖預測指數≥0.04時，4／5左右的患者動態(tài)血糖監(jiān)測可見低血糖反應。因此，在臨床工作中，即使未見指測低血糖，但簡易低血糖預測指數HbA1c／（指測最低血糖值·BMI）≥0.04時，尤其是男性患者，需進行動態(tài)監(jiān)測血糖，協(xié)助指導調整降糖方案。

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