張新華，高 峰，彭彩霞

(1.甘肅省人民醫(yī)院超聲科;2. 甘肅省人民醫(yī)院輸血科；3.甘肅省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，蘭州 730000)

雌激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)已有數(shù)十年歷史，早期研究提示單純雌激素或雌激素聯(lián)合孕激素替代治療可維持血管正常功能，降低心腦血管病發(fā)病率。但近年來一系列大型臨床試驗(yàn)結(jié)果及大樣本隨機(jī)對照研究卻發(fā)現(xiàn)服用雌激素和孕激素會導(dǎo)致婦女的心腦血管疾病的發(fā)病率較安慰劑組增加22%，故認(rèn)為HRT并不能使女性獲益甚至有害[1]，但大量動物實(shí)驗(yàn)顯示雌激素確實(shí)具有心腦血管保護(hù)作用。2007年婦女健康啟動計劃冠狀動脈鈣化研究(WHI-CACS)證實(shí)HRT能顯著降低冠狀動脈鈣化，再次引起了人們對HRT心腦血管保護(hù)效應(yīng)的關(guān)注，雌激素對血管的調(diào)節(jié)作用再次成為研究焦點(diǎn)[2-3]。本研究采用E-tracking技術(shù)檢測小劑量雌激素不同替代治療時間對絕經(jīng)后婦女頸動脈血管僵硬度、血管順應(yīng)性指數(shù)與性激素水平、NO及血脂的影響，從而探討小劑量雌激素不同替代治療時間發(fā)揮心腦血管保護(hù)作用的內(nèi)在機(jī)制。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2012年6月至2013年6月來我院門診及住院治療的絕經(jīng)后婦女123例，按是否接受雌激素治療分為非治療組和治療組：(1)非治療組 30例，年齡50～65歲，平均(58±5)歲，絕經(jīng)時間5～10年，平均6年,均為拒絕接受雌激素替代治療者；(2)治療組93例，均為自然絕經(jīng)而無卵巢切除者，均接受雌激素治療。按治療時間長短又分為：① 3月治療組32例, 年齡45～60歲，平均(51±5)歲,絕經(jīng)時間5～10年，平均(6±1)年；② 6月治療組31例,年齡43～58歲，平均(50±4)歲，絕經(jīng)時間6～9年，平均(7±2)年；③ 12月治療組30例, 年齡44～68歲，平均(56±5)歲,絕經(jīng)時間5～10年，平均(7±2)年。(3)正常對照組為正常行經(jīng)婦女50例，年齡平均(48±3)歲，不給任何處理。所有研究對象均符合下例條件: ①無高血壓、糖尿病、血脂紊亂和肝腎疾病; ②無慢性消耗性疾病、腫瘤和消化吸收不良; ③無煙酒嗜好; ④未用過含雌、孕激素的藥物。非治療組、治療組和對照組的體質(zhì)量指數(shù)、血壓和心率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但治療組年齡大于對照組(P<0.05)。

1.2 服藥方法 治療組每日晨起飯前口服0.3 mg天然結(jié)合激素“倍美力”( 美國惠氏制藥有限公司生產(chǎn), 批號:J20056120)，每3月加服一次孕激素，服藥期間維持原生活方式不變。

1.3 檢測指標(biāo) ①分別采集對照組及治療組治療前后靜脈血標(biāo)本，測血脂、一氧化氮(NO)、雌二醇(E2)、促卵泡生成素(FSH)、黃體生成素(LH) 及泌乳素(PRL)。②采集血標(biāo)本時測定各組頸部動脈血管內(nèi)徑的變化幅度，彈性僵硬指數(shù)(β)、壓力應(yīng)變彈性系數(shù)(Ep)、動脈順應(yīng)性(AC)、脈搏波放大指數(shù)(AI) 及單點(diǎn)脈搏波傳遞速度(PWVβ)，無使用雌孕激素的禁忌證，近3個月無使用雌孕激素或甾體激素者。

1.4 儀器及檢測方法

1.4.1 血液生化指標(biāo)檢測 所有入選者測定前3 d素食,并禁食12 h后于次晨空腹抽血 (對照組于月經(jīng)后第7天取血)，分離血清保存于-20℃冰箱中，集中測定。血清FSH、LH、PRL及E2水平測量采用放射免疫法,NO測量采用比色法,均嚴(yán)格按試劑盒說明操作。血脂項目中總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)測量采用酶法,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)測量采用直接法,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)由 Friedewald公式計算得出。

1.4.2 頸動脈彈性功能的檢測 應(yīng)用Alokaα-10彩色多普勒超聲診斷儀器及其13 MHz高頻探頭。首先在受檢者平靜狀態(tài)下測量血壓，超聲檢查先觀察頸動脈有無內(nèi)-中膜增厚及斑塊;然后在長軸斷面中調(diào)節(jié)M取樣線角度使之與頸動脈壁垂直以獲得最大斷面,啟動 ET功能,待連續(xù)獲得3～5個穩(wěn)定波形曲線時凍結(jié)圖像,儀器會自動計算出該側(cè)頸動脈的β、Eρ、AC、AI及 PWVβ值, 上述所有參數(shù)由兩個有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師共同進(jìn)行測量。

2 結(jié) 果

2.1 各組血脂水平變化(表1) 3月治療組、非治療組血TC、TG、HDLC及LDLC與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，小劑量短期雌激素替代治療并未使血脂發(fā)生明顯改善，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)過半年以上治療后,其膽固醇水平逐漸下降,高密度脂蛋白逐漸升高，低密度脂蛋白逐漸降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 各組血脂水平變化

表1 各組血脂水平變化

注：與對照組、非治療組及3月組比較，*P<0.05

項目正常對照組(n=50)非治療組(n=30)治療3月組(n=32)治療6月組(n=31)治療12月組(n=30)TG1.70±0.241.65±0.491.70±0.241.56±0.351.47±0.68TC5.20±0.146.67±0.356.20±0.145.59±0.07?5.40±0.13?LDLC2.71±0.322.49±0.802.71±0.322.06±0.06?1.92±0.05?HDLC1.49±0.611.29±0.201.49±0.611.78±0.30?1.86±0.25?

2.2 各組血NO及血清性激素水平變化(表2) 各治療組經(jīng)小劑量雌激素替代治療后血NO及E2較非治療組漸升高，而FSH、LH漸下降，隨替代治療時間延長，血NO及E2升高逐漸顯著，而FSH、LH下降逐漸顯著，各組治療后與非治療組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 各組血NO及血清性激素水平變化

表2 各組血NO及血清性激素水平變化

注：與非治療組比較，*P<0.05

項目正常對照組(n=50)非治療組(n=30)治療3月組(n=32)治療6月組(n=31)治療12月組(n=30)NO( mmol/L)4.07±0.091.87±0.233.72±0.81?4.03±0.78?5.30±0.77?E2(pg/mL)139.54±0.409.67±10.2593.64±13.60?110.67±10.25?131.67±16.35?FSH(IU/L)33.72±3.8175.45±9.4266.25±5.5356.12±4.3047.09±8.40LH(IU/L)25.23±3.7850.67±16.3548.59±11.0742.59±11.0743.40±11.13PRL(ng/mL)160.30±0.77178.09±8.40143.40±11.13133.61±7.36169.72±11.05

2.3 各組血管彈性參數(shù)不同替代治療時間的變化 非治療組血管彈性參數(shù)β、Eρ、AI及PWVβ較對照組明顯增高，AC較對照組明顯減小，給予小劑量雌激素替代治療后，隨治療時間漸延長，β、Eρ、AI及PWVβ較非治療組明顯降低，AC明顯升高，治療后與非治療組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3，圖1和圖2。

表3 各組血管彈性參數(shù)不同替代治療時間的變化

表3 各組血管彈性參數(shù)不同替代治療時間的變化

注：與非治療組比較，▲P<0.05，*P<0.05

項目正常對照組(n=50)非治療組(n=30)治療3月組(n=32)治療6月組(n=31)治療12月組(n=30)β6.60 ±1.5617.97±5.4314.09±2.27▲10.06 ±1.78▲10.30±10.77▲Ep78.09±19.89158.45±20.37126.80 ±40.05▲111.31 ±24.56▲102.09±8.40▲AC0.93 ±0.190.33±0.150.47 ±0.17?0.53 ±0.01?0.76±0.13?AI11.59 ±7.5227.09±8.0020.40 ±9.26▲16.83 ±10.91▲15.72±0.05▲

圖1 替代治療后頸動脈內(nèi)徑變化曲線及相應(yīng)參數(shù)測值

圖2 非治療組頸動脈內(nèi)徑變化曲線及相應(yīng)參數(shù)測值

3 討 論

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女內(nèi)源性雌激素分泌不足致心腦血管疾病發(fā)生率增加，動物實(shí)驗(yàn)亦顯示雌激素確實(shí)具有心腦血管保護(hù)作用。因此絕經(jīng)后女性心腦血管病發(fā)生率上升是由于失去了內(nèi)源性雌激素的保護(hù)作用。已有報道證明，絕經(jīng)后婦女接受雌激素替代療法對心腦血管有保護(hù)作用[4-5]。另有流行病學(xué)證據(jù)證明，雌激素替代治療能降低絕經(jīng)婦女心腦血管事件的發(fā)生率，但長期大量補(bǔ)充外源性雌激素有增加患乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的危險[2,6]。目前，臨床上多采用雌、孕激素聯(lián)合替代治療方案，減少單用雌激素替代治療而造成的副作用，本研究應(yīng)用更接近人體自然激素的小劑量天然結(jié)合型雌激素倍美力對絕經(jīng)婦女行不同替代治療時間后，采用E-tracking技術(shù)對頸動脈彈性功能進(jìn)行檢測后，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)婦女頸動脈僵硬度參數(shù)β、Eρ、AI及PWVβ參數(shù)隨替代治療時間延長較非治療組明顯降低，AC指數(shù)較前明顯升高，對絕經(jīng)婦女進(jìn)行小劑量雌激素替代治療，可明顯同步提高血E2和NO水平，可降低TC、LDL，升高HDL。本文結(jié)果說明隨著小劑量雌激素替代治療時間延長可調(diào)節(jié)血脂水平，能明顯增加絕經(jīng)后婦女血NO的釋放，且隨著替代治療時間的延長，頸動脈彈性功能得到明顯改善，與文獻(xiàn)報道一致[7-8]。

雌激素作為人體血清脂質(zhì)的前體產(chǎn)物，通過受體介導(dǎo)的經(jīng)典途徑和非基因途徑[9]增加NO生成。NO是血管內(nèi)皮衍生的具有強(qiáng)烈舒血管作用的物質(zhì)，雌激素改善NO水平可能與雌激素和動脈壁的受體結(jié)合后增加NO合成酶釋放NO的作用有關(guān)，NO通過對血管內(nèi)皮及血管平滑細(xì)胞的作用改善內(nèi)皮功能，增加血管緊張素的活性和釋放，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移、誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的凋亡，從而調(diào)節(jié)血管張力、舒張血管，使血管硬化斑塊消退、穩(wěn)定，防止粥樣硬化斑塊的發(fā)展。這點(diǎn)在臨床研究中也多次證實(shí)，即使在結(jié)果陰性的WHI臨床研究中也顯示了這種積極作用。雌激素還可以抑制LDL氧化，調(diào)節(jié)NO和前列腺環(huán)素的表達(dá),后兩者調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、抑制白細(xì)胞黏附血管壁和血管內(nèi)皮增生、增強(qiáng)纖溶活性等，雌激素的這些作用均可提高血管彈性，減緩動脈粥樣硬化及斑塊的形成[10-11]。

大量研究表明，動脈彈性的改變早于結(jié)構(gòu)改變, 在動脈管壁出現(xiàn)形態(tài)學(xué)損傷之前,內(nèi)皮功能即出現(xiàn)障礙[12-13]，因而早期評價血管的彈性功能對疾病的早期防治具有重要意義。E-tracking技術(shù)能夠在動脈壁增厚和出現(xiàn)斑塊前,從血管功能性方面較早地評價血管僵硬度、順應(yīng)性及其彈性功能改變。

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