杜建波

（赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古赤峰024000）

一種新型降血脂藥
——非諾貝酸膽堿鹽的臨床應(yīng)用

杜建波

（赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古赤峰024000）

目的：總結(jié)新型降血脂藥非諾貝酸膽堿鹽的特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及應(yīng)用前景；方法：對非諾貝酸膽堿炎的相關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)行綜述；結(jié)果：無論從作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)，還是從臨床應(yīng)用的安全性和有效性方面，均證實(shí)非諾貝酸膽堿鹽為新型的、臨床可靠的降血脂藥；結(jié)論：非諾貝酸膽堿鹽具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得引入臨床.

降血脂藥；非諾貝酸膽堿鹽；治療

非諾貝酸膽堿鹽是非諾貝特的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，由雅培公司開發(fā)，于2008年8月以緩釋膠囊劑在美國上市，是一種新型氯貝丁酸衍生物類血脂調(diào)節(jié)藥，具有明顯的降低血清膽固醇、甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用.現(xiàn)綜合有關(guān)文獻(xiàn)作簡要介紹.

1 結(jié)構(gòu)

非諾貝酸膽堿鹽是非諾貝酸與膽堿生成的鹽，其化學(xué)式為C22H28ClNO5，結(jié)構(gòu)式如下：

2 藥代動(dòng)力學(xué)

非諾貝酸膽堿鹽的活性成分為非諾貝酸.口服135mg非諾貝酸膽堿鹽緩釋膠囊后，血漿藥物濃度與口服200mg規(guī)格微粉化非諾貝特相當(dāng).

2.1 吸收

非諾貝酸在胃腸道中吸收良好，絕對生物利用度約81%.禁食狀態(tài)下，單次口服本品后血漿藥物濃度在4-5小時(shí)后達(dá)到峰值.禁食與非禁食狀態(tài)下，單次口服本品后，Cmax與AUC無顯著差異.

2.2 分布

多次服用本品后，組織濃度在8日內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài).加倍服用后，血漿濃度略有增加.對于正常人與血脂異?；颊撸宓鞍捉Y(jié)合率均約99%.

2.3 代謝

非諾貝酸與葡萄糖醛酸結(jié)合后，經(jīng)尿液排泄.少量非諾貝酸羰基部分被還原，成為二苯甲醇結(jié)構(gòu)，后與葡萄糖醛酸結(jié)合后經(jīng)尿液排泄.體內(nèi)代謝數(shù)據(jù)顯示，非諾貝酸不明顯經(jīng)過P450氧化過程.

2.4 排泄

本品吸收后，以原形和葡糖苷酸結(jié)合形式，經(jīng)尿液排泄.半衰期約20小時(shí)，允許每日服用一次.

3 作用機(jī)制

本品為氯貝丁酸衍生物類血脂調(diào)節(jié)藥，通過抑制極低密度脂蛋白和甘油三酯的生成并同時(shí)使其分解代謝增多，降低血低密度脂蛋白、膽固醇和甘油三酯；還使載脂蛋白A1和A11生成增加，從而增高高密度脂蛋白.

4 藥理作用

本品為過氧化物酶體增殖活化受體α（PPARα）激動(dòng)劑.通過激活PPARα，實(shí)現(xiàn)激活脂蛋白脂肪酶和抑制載脂蛋白CIII（一種脂蛋白脂肪酶抑制劑）活性，從而實(shí)現(xiàn)增加組織脂類分解、增加脂肪乳化轉(zhuǎn)運(yùn)的作用[1].

通過降低甘油三酯，導(dǎo)致低密度脂蛋白（LDL）體積和組成的改變，將其從小顆粒的稠厚狀態(tài)轉(zhuǎn)變成為大顆粒的松散狀態(tài)，從而更容易與與膽固醇受體結(jié)合并進(jìn)而分解. PPARα的激活也使高密度脂蛋白C（HDL-C）、載脂蛋白ApoAI和AII的合成增加.

近年來研究表明非諾貝特（代謝為非諾貝酸）與PPARα結(jié)合也發(fā)揮非調(diào)脂作用，如能夠改善肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的舒張作用、抑制內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞的增殖、減少C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6等炎癥因子而抑制炎癥反應(yīng)及抗動(dòng)脈粥樣硬化等.

5 臨床應(yīng)用

在國外，非諾貝特對血清甘油三酯的作用在147例高甘油三酯血癥患者參加的兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行[2].患者分為兩組，非諾貝特治療8周，兩組的入選患者的TG水平分別為500-1500mg/dL和350-500 mg/dL.高甘油三酯血癥患者或不伴有高甘油三酯血癥的膽固醇血癥患者，在用相當(dāng)于非諾貝酸105mg劑量的非諾貝特治療后，和安慰劑相比，兩組患者的甘油三酯下降54.5%和46.2%，極低密度脂蛋白下降50.6%和44.1%，總膽固醇下降13.8%和9.1%，高密度脂蛋白上升22.9%和19.6%.

在四組隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲、平行組的原發(fā)性高脂血癥和混合性高血脂患者的臨床試驗(yàn)中，在用相當(dāng)于非諾貝酸105mg劑量的非諾貝特為期3-6個(gè)月的治療，結(jié)果顯示非諾貝特也能降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白.

國內(nèi)上市的貝特類藥物主要有苯扎貝特、非諾貝特及吉非貝齊，雖然非諾貝特與非諾貝酸膽堿鹽相近，都是在體內(nèi)代謝為非諾貝酸發(fā)揮療效，具有相似的體內(nèi)過程，但由于菲諾貝特與他汀類藥物聯(lián)合用藥取得良好的療效，治療耐受性良好，且安全狀況與單獨(dú)用藥無異.非諾貝酸膽堿鹽在人體主要通過胃腸道吸收，生物利用度約為81%，Cmax為4-5小時(shí)，T1/2約為20小時(shí)；在馮利等[3]通過對犬進(jìn)行的本藥物的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中顯示，非諾貝酸膽堿鹽的Tmax為3.83小時(shí).

在石家莊地區(qū)人民醫(yī)院的王敬先等對29例高血脂癥患者進(jìn)行的非諾貝酸臨床有效性驗(yàn)證試驗(yàn)中，使用非諾貝特100mg，每日3次，3個(gè)月為一個(gè)療程.治療期間停用其他降脂藥物，飲食照常.在治療前及治療后1、2、3月分別查血膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、肝腎功能、血尿常規(guī)及血小板計(jì)數(shù)等測定，以觀察期療效及副作用.結(jié)果顯示，非諾貝特對降血膽固醇值在治療后第2個(gè)月最顯著，而血甘油三酯值在治療后第1個(gè)月即有顯著降低，高密度脂蛋白第2月上升值最明顯，隨著療程延長有進(jìn)一步下降趨勢.另外，結(jié)果還表明，本藥對輕、中、重度血脂增高患者均由一定療效，總有效率為75%.

6 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)（發(fā)生率≥3%）包括：頭痛、背痛、鼻咽炎、惡心、肌痛、腹瀉、上呼吸道感染.

在王敬先等進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，用藥患者中，僅個(gè)別出現(xiàn)了消化道反應(yīng)，且停藥后即消失，沒有發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng).

7 展望

心血管疾病是危害人類健康（特別是中老年）最常見、最嚴(yán)重的疾病之一，血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病以及其它心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，調(diào)脂藥可降低這些疾病的發(fā)生率和死亡率，對心血管疾病的防治產(chǎn)生積極的作用和深遠(yuǎn)的影響.美國IMS Health公司的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2008年全球調(diào)血脂藥物市場已達(dá)到338.49億美元，同比上一年增長了1.75%，占全球醫(yī)藥市場的4.38%，是僅次于抗腫瘤藥物而居于第二位的重要品種.2009年全球藥品市場上，躋身500強(qiáng)中的15個(gè)調(diào)血脂藥物已達(dá)到285億美元，同比上一年增長了1.11%，占500強(qiáng)藥品銷售總額的6.6%，在前10大類主要品種中是僅次于腫瘤和高血壓用藥之后居于第三位的品種.

隨著人民生活方式的轉(zhuǎn)變水平和生活水平提高，我國以血脂異常為代表的心血管疾病發(fā)病率明顯上升，基礎(chǔ)臨床市場巨大.下表為我國居民血脂異?，F(xiàn)狀.

低高密度脂蛋白血癥患病率18歲以上居民18.60%2.90%3.9 11.9 7.4男性22.20%2.70%3.9 14.5 9.3女性15.90%3.20%3.9 9.9 5.4 18～44歲人群17.00%1.80%2.6 10.9 7.3 45～59歲人群22.90%4.7 5.9 15.7 7.2 60歲以上人群23.40%6.1 6.2 4.8 7城市21.00%4.1 5.1 14.2 7.1大城市20.20%4.5 5.2 13.3 6.6中小城市21.30%3.9 5.1 14.6 7.4農(nóng)村17.70%2.4 3.3 10.9 7.5一類農(nóng)村18.60%4 5 12.8 6.3二類農(nóng)村16.50%2 3 9.4 7.6三類農(nóng)村22.20%2 2.6 14.3 10.1四類農(nóng)村17.20%1.7 2.6 11.1 7.2居民分類血脂異常患病率高膽固醇血癥患病率膽固醇邊緣性升高率高甘油三酯血癥患病率

根據(jù)近年衛(wèi)生部在全國范圍內(nèi)進(jìn)行的中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查顯示，18歲以上居民高脂血癥總患病率為18.6%.需要一種可靠的新型降血脂藥進(jìn)行干預(yù)和治療.

因此，非諾貝酸膽堿鹽有著臨床安全、有效、吸收好、可以與他汀類聯(lián)合用藥的優(yōu)點(diǎn)，值得引入臨床用于高血脂癥的治療.

〔1〕The FIELD Study Investigators.The need for a largescale trial of fibrate theapy in diabetes:the rationale and design of the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes(FIELD)study Cardiovascular Diabetology 2004;3:9-20.

〔2〕Adkine J.C.,Faulkds D.M icronized fenofibrate:a review of its phar-macologynam ic properties and clinical efficacy in the management of hyperlipidem ia.Drugs, 1997,54(4):615-633.

〔3〕馮利,孫文霞,毛旭東.膽堿非諾貝酸緩釋膠囊在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究[J].華西藥學(xué)雜志,2013,28(2):163～165.

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