杜建波

（赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古赤峰024000）

一種新型降血脂藥
——非諾貝酸膽堿鹽的臨床應(yīng)用

杜建波

（赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古赤峰024000）

目的：總結(jié)新型降血脂藥非諾貝酸膽堿鹽的特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及應(yīng)用前景；方法：對(duì)非諾貝酸膽堿炎的相關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)行綜述；結(jié)果：無(wú)論從作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)，還是從臨床應(yīng)用的安全性和有效性方面，均證實(shí)非諾貝酸膽堿鹽為新型的、臨床可靠的降血脂藥；結(jié)論：非諾貝酸膽堿鹽具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得引入臨床.

降血脂藥；非諾貝酸膽堿鹽；治療

非諾貝酸膽堿鹽是非諾貝特的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，由雅培公司開(kāi)發(fā)，于2008年8月以緩釋膠囊劑在美國(guó)上市，是一種新型氯貝丁酸衍生物類(lèi)血脂調(diào)節(jié)藥，具有明顯的降低血清膽固醇、甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用.現(xiàn)綜合有關(guān)文獻(xiàn)作簡(jiǎn)要介紹.

1 結(jié)構(gòu)

非諾貝酸膽堿鹽是非諾貝酸與膽堿生成的鹽，其化學(xué)式為C22H28ClNO5，結(jié)構(gòu)式如下：

2 藥代動(dòng)力學(xué)

非諾貝酸膽堿鹽的活性成分為非諾貝酸.口服135mg非諾貝酸膽堿鹽緩釋膠囊后，血漿藥物濃度與口服200mg規(guī)格微粉化非諾貝特相當(dāng).

2.1 吸收

非諾貝酸在胃腸道中吸收良好，絕對(duì)生物利用度約81%.禁食狀態(tài)下，單次口服本品后血漿藥物濃度在4-5小時(shí)后達(dá)到峰值.禁食與非禁食狀態(tài)下，單次口服本品后，Cmax與AUC無(wú)顯著差異.

2.2 分布

多次服用本品后，組織濃度在8日內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài).加倍服用后，血漿濃度略有增加.對(duì)于正常人與血脂異常患者，血清蛋白結(jié)合率均約99%.

2.3 代謝

非諾貝酸與葡萄糖醛酸結(jié)合后，經(jīng)尿液排泄.少量非諾貝酸羰基部分被還原，成為二苯甲醇結(jié)構(gòu)，后與葡萄糖醛酸結(jié)合后經(jīng)尿液排泄.體內(nèi)代謝數(shù)據(jù)顯示，非諾貝酸不明顯經(jīng)過(guò)P450氧化過(guò)程.

2.4 排泄

本品吸收后，以原形和葡糖苷酸結(jié)合形式，經(jīng)尿液排泄.半衰期約20小時(shí)，允許每日服用一次.

3 作用機(jī)制

本品為氯貝丁酸衍生物類(lèi)血脂調(diào)節(jié)藥，通過(guò)抑制極低密度脂蛋白和甘油三酯的生成并同時(shí)使其分解代謝增多，降低血低密度脂蛋白、膽固醇和甘油三酯；還使載脂蛋白A1和A11生成增加，從而增高高密度脂蛋白.

4 藥理作用

本品為過(guò)氧化物酶體增殖活化受體α（PPARα）激動(dòng)劑.通過(guò)激活PPARα，實(shí)現(xiàn)激活脂蛋白脂肪酶和抑制載脂蛋白CIII（一種脂蛋白脂肪酶抑制劑）活性，從而實(shí)現(xiàn)增加組織脂類(lèi)分解、增加脂肪乳化轉(zhuǎn)運(yùn)的作用[1].

通過(guò)降低甘油三酯，導(dǎo)致低密度脂蛋白（LDL）體積和組成的改變，將其從小顆粒的稠厚狀態(tài)轉(zhuǎn)變成為大顆粒的松散狀態(tài)，從而更容易與與膽固醇受體結(jié)合并進(jìn)而分解. PPARα的激活也使高密度脂蛋白C（HDL-C）、載脂蛋白ApoAI和AII的合成增加.

近年來(lái)研究表明非諾貝特（代謝為非諾貝酸）與PPARα結(jié)合也發(fā)揮非調(diào)脂作用，如能夠改善肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的舒張作用、抑制內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞的增殖、減少C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6等炎癥因子而抑制炎癥反應(yīng)及抗動(dòng)脈粥樣硬化等.

5 臨床應(yīng)用

在國(guó)外，非諾貝特對(duì)血清甘油三酯的作用在147例高甘油三酯血癥患者參加的兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行[2].患者分為兩組，非諾貝特治療8周，兩組的入選患者的TG水平分別為500-1500mg/dL和350-500 mg/dL.高甘油三酯血癥患者或不伴有高甘油三酯血癥的膽固醇血癥患者，在用相當(dāng)于非諾貝酸105mg劑量的非諾貝特治療后，和安慰劑相比，兩組患者的甘油三酯下降54.5%和46.2%，極低密度脂蛋白下降50.6%和44.1%，總膽固醇下降13.8%和9.1%，高密度脂蛋白上升22.9%和19.6%.

在四組隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、平行組的原發(fā)性高脂血癥和混合性高血脂患者的臨床試驗(yàn)中，在用相當(dāng)于非諾貝酸105mg劑量的非諾貝特為期3-6個(gè)月的治療，結(jié)果顯示非諾貝特也能降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白.

國(guó)內(nèi)上市的貝特類(lèi)藥物主要有苯扎貝特、非諾貝特及吉非貝齊，雖然非諾貝特與非諾貝酸膽堿鹽相近，都是在體內(nèi)代謝為非諾貝酸發(fā)揮療效，具有相似的體內(nèi)過(guò)程，但由于菲諾貝特與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合用藥取得良好的療效，治療耐受性良好，且安全狀況與單獨(dú)用藥無(wú)異.非諾貝酸膽堿鹽在人體主要通過(guò)胃腸道吸收，生物利用度約為81%，Cmax為4-5小時(shí)，T1/2約為20小時(shí)；在馮利等[3]通過(guò)對(duì)犬進(jìn)行的本藥物的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中顯示，非諾貝酸膽堿鹽的Tmax為3.83小時(shí).

在石家莊地區(qū)人民醫(yī)院的王敬先等對(duì)29例高血脂癥患者進(jìn)行的非諾貝酸臨床有效性驗(yàn)證試驗(yàn)中，使用非諾貝特100mg，每日3次，3個(gè)月為一個(gè)療程.治療期間停用其他降脂藥物，飲食照常.在治療前及治療后1、2、3月分別查血膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、肝腎功能、血尿常規(guī)及血小板計(jì)數(shù)等測(cè)定，以觀察期療效及副作用.結(jié)果顯示，非諾貝特對(duì)降血膽固醇值在治療后第2個(gè)月最顯著，而血甘油三酯值在治療后第1個(gè)月即有顯著降低，高密度脂蛋白第2月上升值最明顯，隨著療程延長(zhǎng)有進(jìn)一步下降趨勢(shì).另外，結(jié)果還表明，本藥對(duì)輕、中、重度血脂增高患者均由一定療效，總有效率為75%.

6 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)（發(fā)生率≥3%）包括：頭痛、背痛、鼻咽炎、惡心、肌痛、腹瀉、上呼吸道感染.

在王敬先等進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，用藥患者中，僅個(gè)別出現(xiàn)了消化道反應(yīng)，且停藥后即消失，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng).

7 展望

心血管疾病是危害人類(lèi)健康（特別是中老年）最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的疾病之一，血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病以及其它心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，調(diào)脂藥可降低這些疾病的發(fā)生率和死亡率，對(duì)心血管疾病的防治產(chǎn)生積極的作用和深遠(yuǎn)的影響.美國(guó)IMS Health公司的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2008年全球調(diào)血脂藥物市場(chǎng)已達(dá)到338.49億美元，同比上一年增長(zhǎng)了1.75%，占全球醫(yī)藥市場(chǎng)的4.38%，是僅次于抗腫瘤藥物而居于第二位的重要品種.2009年全球藥品市場(chǎng)上，躋身500強(qiáng)中的15個(gè)調(diào)血脂藥物已達(dá)到285億美元，同比上一年增長(zhǎng)了1.11%，占500強(qiáng)藥品銷(xiāo)售總額的6.6%，在前10大類(lèi)主要品種中是僅次于腫瘤和高血壓用藥之后居于第三位的品種.

隨著人民生活方式的轉(zhuǎn)變水平和生活水平提高，我國(guó)以血脂異常為代表的心血管疾病發(fā)病率明顯上升，基礎(chǔ)臨床市場(chǎng)巨大.下表為我國(guó)居民血脂異常現(xiàn)狀.

低高密度脂蛋白血癥患病率18歲以上居民18.60%2.90%3.9 11.9 7.4男性22.20%2.70%3.9 14.5 9.3女性15.90%3.20%3.9 9.9 5.4 18～44歲人群17.00%1.80%2.6 10.9 7.3 45～59歲人群22.90%4.7 5.9 15.7 7.2 60歲以上人群23.40%6.1 6.2 4.8 7城市21.00%4.1 5.1 14.2 7.1大城市20.20%4.5 5.2 13.3 6.6中小城市21.30%3.9 5.1 14.6 7.4農(nóng)村17.70%2.4 3.3 10.9 7.5一類(lèi)農(nóng)村18.60%4 5 12.8 6.3二類(lèi)農(nóng)村16.50%2 3 9.4 7.6三類(lèi)農(nóng)村22.20%2 2.6 14.3 10.1四類(lèi)農(nóng)村17.20%1.7 2.6 11.1 7.2居民分類(lèi)血脂異?；疾÷矢吣懝檀佳Y患病率膽固醇邊緣性升高率高甘油三酯血癥患病率

根據(jù)近年衛(wèi)生部在全國(guó)范圍內(nèi)進(jìn)行的中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查顯示，18歲以上居民高脂血癥總患病率為18.6%.需要一種可靠的新型降血脂藥進(jìn)行干預(yù)和治療.

因此，非諾貝酸膽堿鹽有著臨床安全、有效、吸收好、可以與他汀類(lèi)聯(lián)合用藥的優(yōu)點(diǎn)，值得引入臨床用于高血脂癥的治療.

〔1〕The FIELD Study Investigators.The need for a largescale trial of fibrate theapy in diabetes:the rationale and design of the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes(FIELD)study Cardiovascular Diabetology 2004;3:9-20.

〔2〕Adkine J.C.,Faulkds D.M icronized fenofibrate:a review of its phar-macologynam ic properties and clinical efficacy in the management of hyperlipidem ia.Drugs, 1997,54(4):615-633.

〔3〕馮利,孫文霞,毛旭東.膽堿非諾貝酸緩釋膠囊在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究[J].華西藥學(xué)雜志,2013,28(2):163～165.

R914.5

A

1673-260X（2014）05-0112-02