莊淼 綜述 姚勇 審校

腫瘤壞死因子基因多態(tài)性與糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的研究進展

莊淼 綜述 姚勇 審校

糖尿病視網(wǎng)膜病變；腫瘤壞死因子；基因多態(tài)性

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常見的的微血管并發(fā)癥之一，是糖尿病患者視功能損害的根本原因。然而，其機制尚未完全明了。目前，DR被認為是一種受基因多態(tài)性影響的炎性疾病，腫瘤壞死因子是主要的炎癥細胞因子之一，本文就腫瘤壞死因子的功能及其基因多態(tài)性與DR之間可能的關(guān)系作一綜述。

[眼科新進展，2014，34(10)：993-996]

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，隨著世界糖尿病人口日趨龐大，DR患者也日益增多，DR成為了全世界致盲的主要原因之一。2010年全球約有DR患者1.266億，同時約有0.373億患者視功能受到威脅，估計到2030年，DR患者將增加至1.910億。而飽受DR所致視功能損害的患者將達到5630萬[1]。這一龐大的數(shù)字突顯了對DR進行研究的重要性和迫切性。

隨著我國居民生活水平的日益提高，我國DR患者日漸增多，DR成為了我國繼白內(nèi)障、青光眼之后的又一主要致盲眼病。DR的發(fā)生、發(fā)展與眾多危險因素有關(guān)[2-4]，其基因多態(tài)性方面更是近幾年研究的熱點。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)基因多態(tài)性也被納入研究范圍，現(xiàn)將近年來對TNF基因多態(tài)性與DR發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的有關(guān)報道作如下綜述。

1 TNF的基因多態(tài)性

人類TNF基因定位于6p21.4，長約3.6 kbp，有4個外顯子和3個內(nèi)含子，與主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)基因緊密連鎖位于HLA-B和HLA-C2位點之間的 MHC3 類基因區(qū)內(nèi)，由TNFA和TNFB組成，分別編碼TNF-α和TNF-β。TNF的基因具有多態(tài)性，這種多態(tài)性現(xiàn)象的標(biāo)志是TNF-α與TNF-β基因內(nèi)的堿基變化。

TNF基因多態(tài)性有兩類，一類是微衛(wèi)星多態(tài)性：TNF-α基因位點存在6種微衛(wèi)星多態(tài)性，分別定義為TNFa、TNFb、TNFc、TNFd、TNFe和TNFf，TNFa為(GT)n重復(fù)，TNFb、TNFc、TNFd、TNFe均為(GA)n重復(fù)，TNFf為(CA)n重復(fù)。其中研究較多的是(GT)n的重復(fù)串聯(lián)長度，它有18種，97～131 bp分別編號為B1到B18。TNF-β有2種微衛(wèi)星多態(tài)性，分別為(GA)n和(GT)n。另一類是單核苷酸多態(tài)性(SNP)：TNF-α基因存在多個SNP多態(tài)性位點，主要有-1301、-863、-857、-575、-376、-308、-244和-238等，它們各自有著不同的堿基變換，-238、-244、-308、-376位點為G-A的堿基變換；-863位點為C-A的堿基變換、-1031位點為T-C的堿基變換、-857位點為C-T的堿基變化。TNF-β基因存在第一內(nèi)含子+252位點(轉(zhuǎn)錄起始位點+252位點)和第三外顯子區(qū)域內(nèi)的804位點，其中前者為G-A多態(tài)性，后者為C-A多態(tài)性。

2 TNF與DR的關(guān)聯(lián)性分析

2.1TNF的概念TNF于19世紀(jì)末被人們所發(fā)現(xiàn)，1984年首次被克隆。1985年Shalaby等[5]把巨噬細胞產(chǎn)生的TNF命名為TNF-α，把T淋巴細胞產(chǎn)生的淋巴毒素(lymphotoxin,LT)命名為TNF-β。

TNF-α是一種單核因子，主要由激活的單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，TNF-α具有雙重的生物學(xué)作用。正常水平的TNF-α可以調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、抗感染、促進組織修復(fù)、引起腫瘤細胞凋亡等，但大量產(chǎn)生和釋放則會破壞機體的免疫平衡，與其他炎癥因子一起產(chǎn)生多種病理損傷[6]。

TNF-β是最早發(fā)現(xiàn)的細胞因子之一，LT是淋巴細胞受抗原或有絲分裂原等刺激活化后或在某些腫瘤、自身免疫疾病的情況下分泌產(chǎn)生的一種細胞因子。LT與TNF-α在分子結(jié)構(gòu)和活性區(qū)域上相似。但其有抗腫瘤、抗病毒等生物學(xué)活性和潛在的藥用價值，以及毒副作用低于TNF-α而引起關(guān)注。

2.2TNF在全身的表達早在1998年，Winkler等[7]通過對T2DM 患者、肥胖者及正常人這三組研究對象的血清TNF-α的濃度及生物活性進行測定，發(fā)現(xiàn)T2DM患者與肥胖者血清TNF-α濃度和生物活性均較正常人高。之后又有眾多學(xué)者對不同地區(qū)的DR患者組與正常對照組的血清TNF-α濃度進行了測定，均發(fā)現(xiàn)DR患者血清TNF-α濃度較正常人高[8-9]。且進一步研究發(fā)現(xiàn)，血漿TNF-α濃度在正常對照組、糖尿病非視網(wǎng)膜病變患者組、非增生性DR患者組以及增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患者組之間有遞增的趨勢[10-12]。Arita等[13]發(fā)現(xiàn)DR患者血清中膜性TNF-α、可溶性TNF-α以及它們的受體均較對照組顯著升高。Zorena等[14]對患有1型糖尿病的兒童及成人進行研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)TNF-α血漿濃度超過1.7 pg·mL-1時，會增加糖尿病微血管病變發(fā)生的可能性。Roy等[15]對非裔美國人1型糖尿病患者28種血清炎性生物指標(biāo)進行測定比較，發(fā)現(xiàn)TNF-α與PDR的發(fā)生與發(fā)展均有密切關(guān)系。另外，當(dāng)TNF-α基線大于3.4 pg·mL-1時，PDR發(fā)生的危險性會增加3～4倍。

2.3TNF在局部的表達2011年，Koskela等[16]通過研究發(fā)現(xiàn)，PDR患者血漿中IL-6、IL-8濃度低于玻璃體內(nèi)，說明眼內(nèi)的炎癥因子高于全身。而同樣作為重要的炎癥因子，TNF是否也是如此呢？張潔等[17]通過研究發(fā)現(xiàn)，DR患者淚液中TNF-α水平增高，且其濃度在非糖尿病對照組、無DR的糖尿病患者組及DR患者組之間存在遞增關(guān)系。Zhou等[18]對PDR組和對照組比較發(fā)現(xiàn)，PDR組TNF在眼內(nèi)的濃度明顯較對照組高，而且他們還發(fā)現(xiàn)，PDR患者眼內(nèi)TNF水平與血漿HBA1C水平密切相關(guān)。然而，Gustavsson等[19]的研究并未發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)TNF-α水平的升高。Adamiec-mroczek等[20]通過研究發(fā)現(xiàn)PDR患者組玻璃體和血漿TNF-α濃度與對照組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。綜上所述，TNF-α在DR患者眼內(nèi)表達水平可能存在地區(qū)、種族差異，導(dǎo)致結(jié)論不同，也有可能是樣本量過小所致。TNF-α在DR患者眼內(nèi)表達是否增加有待大樣本、多種族、多地區(qū)的研究來驗證。

2.4TNF在DR中的作用機制

2.4.1血-視網(wǎng)膜屏障受損在糖尿病患者中，高糖環(huán)境持續(xù)刺激機體，使機體代謝發(fā)生異常，視網(wǎng)膜毛細血管正常的結(jié)構(gòu)和功能被破壞。這不僅造成了視網(wǎng)膜的損害，亦使之長期處于缺血、缺氧狀態(tài)。這種缺氧刺激打破了視網(wǎng)膜血管生長因子和抑制因子間的平衡，使TNF-α分泌增加。TNF-α廣泛分布于血管內(nèi)皮細胞和視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelial,RPE)細胞表面，它通過打開視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞和RPE細胞的緊密連接而致血-視網(wǎng)膜屏障破壞，進而使血管滲透性增加，而后者是使DR從非增殖期向增殖期轉(zhuǎn)變的重要因素。Shirasawa等[21]對體外培養(yǎng)的RPE細胞予以不同濃度的TNF-α處理，以細胞跨上皮電阻作為評價指標(biāo)進行研究，他們認為TNF-α破壞血-視網(wǎng)膜屏障可能是通過p38 MAPK途徑實現(xiàn)的。

2.4.2引起視網(wǎng)膜新生血管TNF-α存在于PDR患者纖維血管膜浸潤細胞、視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞及細胞外基質(zhì)中，是體外培養(yǎng)RPE細胞最強的有絲分裂原之一。TNF-α含量增加可以導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管通透性增高，導(dǎo)致血清蛋白持續(xù)滲漏。另外，它還能通過激活促凝血酶原，抑制抗凝蛋白C旁路及合成纖溶激活劑抑制物，刺激血小板和內(nèi)皮細胞釋放血小板源性生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)樣有絲分裂原，引起基質(zhì)過量產(chǎn)生和血管內(nèi)皮細胞增生，最終導(dǎo)致眼內(nèi)新生血管形成，促進PDR的發(fā)生。

2.4.3誘導(dǎo)細胞凋亡TNF-α與其受體結(jié)合后具有直接殺傷細胞、誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡的作用。此外，它還可以通過其他生長因子如IGF-1和胰島素受體等直接侵入細胞內(nèi)而導(dǎo)致細胞凋亡。

Jiang等[22]在體外培養(yǎng)了視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞，并對正常環(huán)境和高糖環(huán)境下的細胞予以TNF-α處理，通過比較，認為TNF-α通過調(diào)節(jié)胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)使視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞凋亡，這一過程通過兩種途徑實現(xiàn)：一是TNF-α能增加胰島素受體底物-1絲氨酸307(IRS-1Ser307)的磷酸化；二是TNF-α能增加細胞因子信號途徑抑制物3(suppressor of cytokine signaling-3,SOCS3)水平，進而使總IRS-1減少，胰島素受體酪氨酸960(IRTyr960)增加。這兩種途徑都阻斷了正常的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而達到誘導(dǎo)細胞凋亡的目的。

2.4.4誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)在DR的發(fā)生與發(fā)展中，炎癥因子的參與具有重要作用。TNF-α屬于炎癥前細胞因子。DR是一種慢性長過程炎癥反應(yīng)，在病變起始階段，炎癥細胞因子如TNF-α、IL-1等，可促使血管內(nèi)皮細胞表達黏附分子異常，增多的細胞因子使小膠質(zhì)細胞活化，從而刺激炎癥循環(huán)而使白細胞增加、黏附、聚集、移行，同時釋放細胞毒性物質(zhì)如自由基及蛋白水解酶，導(dǎo)致血管通透性改變及內(nèi)皮細胞損傷，以致血管破壞，終致微血栓形成。

2.4.5作用于血小板TNF-α可誘導(dǎo)血小板釋放血管活性分子并刺激血小板和內(nèi)皮細胞釋放PDGF樣有絲分裂原，并刺激表達細胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1),促使白細胞與內(nèi)皮細胞的黏附、聚集。研究發(fā)現(xiàn)，PDR患者血清中血小板表達TNF-α、TNF-R及ICAM-1水平升高，說明TNF-α可作為糖尿病微血管并發(fā)癥病程發(fā)展中血小板異常的重要標(biāo)志。

2.4.6激活小膠質(zhì)細胞有許多證據(jù)表明細胞因子在對小膠質(zhì)細胞的活化中起作用,細胞因子如TNF、IL-1B、IL-6 等都有直接激活小膠質(zhì)細胞的作用。TNF 可降低小膠質(zhì)細胞中cAMP水平,進而直接激活小膠質(zhì)細胞?；罨男∧z質(zhì)細胞進一步釋放前炎癥細胞因子及趨化因子，參與DR病變的代謝反應(yīng)及炎癥反應(yīng)。

3 TNF基因與DR的關(guān)聯(lián)性分析

3.1TNF基因SNP的相關(guān)研究隨著TNF 水平升高在疾病中的意義越來越受到重視，TNF基因的重要性不言而喻。TNF在DR患者血液中的濃度明顯較對照組高，也不難聯(lián)想到調(diào)控TNF的基因是否與DR的發(fā)生發(fā)展有一定的關(guān)聯(lián)。-308(rs1800629)位點位于TNF-α基因的啟動子區(qū)，其多態(tài)性被認為與TNF-α的水平相關(guān)，-238(G-A)為在啟動子區(qū)域轉(zhuǎn)錄起始位點上游第238 位點的堿基G被堿基A代替了,這一位點突變造成了限制性內(nèi)切酶MspI 的識別位點的缺失,使被A替代的核苷酸序列不能被MspI識別并切斷,即出現(xiàn)限制性片段長度多態(tài)性。這兩個位點是近年來對TNF和DR相關(guān)性分析的主要切入點。Paine等[23]通過對493名志愿者(253例PDR患者及240例單純糖尿病患者)的研究中觀察到，-238A 在PDR患者組中出現(xiàn)的頻率明顯比對照組高，并認為-238A是PDR發(fā)病的潛在危險因素。Lindholm等[24]的研究數(shù)據(jù)表明LTA C60N C-A堿基變換、AGER-374 T-A堿基變換、TNF-308 G-A堿基變換與糖尿病微血管并發(fā)癥(包括DR)有關(guān)。Wang等[25]考察rs1800629、rs1041981、rs2857713三個TNF相關(guān)基因，認為均與DR無關(guān)，Yoshioka等[26]對251例日本2型糖尿病患者進行的研究也顯示，LTA的804C-A堿基變換、252A-G堿基變換以及TNF-α-308G-A堿基變換與DR無關(guān)。

3.2TNF基因微衛(wèi)星多態(tài)性的相關(guān)研究Hawrami等[27]基于對南印度人群的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α微衛(wèi)星多態(tài)性中，B9(112bp)在增生性DR和無視網(wǎng)膜病變者中的出現(xiàn)頻率有顯著差異(P=0.04)。Kumaramanickavel等[28]基于對印度人群的研究發(fā)現(xiàn)，B4在糖尿病非視網(wǎng)膜病變患者組和DR患者組間有顯著差異(P=0.002)，他們還將研究群體細分為南印度、北印度兩組，差異依舊顯著(北印度P=0.003，南印度P=0.008)，因此他們認為B4(103 bp)是視網(wǎng)膜病變發(fā)展的低危因素；另外他們還發(fā)現(xiàn)B8和PDR有密切關(guān)系。Uthra等[29]通過對南印度人群的研究發(fā)現(xiàn)，(GT)15(即B10)是DR的危險因素之一。

4 展望

TNF-α是一種重要的前炎癥因子，它有免疫應(yīng)答、引起腫瘤細胞凋亡等重要作用[30]，在糖尿病患者眼內(nèi)，它能通過破壞血-視網(wǎng)膜屏障、促進新生血管形成、誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡等途徑，破壞正常的視功能，從而促進DR的發(fā)展。然而，TNF與DR之間尚有眾多疑問有待解決。從發(fā)病角度來看，DR是一種多基因相關(guān)的病變，TNF作為眾多細胞因子之一，它與其他細胞因子對DR的發(fā)生發(fā)展是否存在協(xié)同作用，甚至互相依賴作用，仍有待大量研究進行考證。從治療角度看，TNF雖然在破壞視網(wǎng)膜細胞正常功能方面的作用已被證實，但是TNF抑制劑卻很難只對眼內(nèi)病變起作用而不引起全身反應(yīng)，藥物的劑量、劑型等依舊有待商榷。盡管如此，隨著近幾年對TNF作用與DR機制相關(guān)研究的深入，還是為臨床治療提供了不少新的思路。楊萍等[31]利用辛伐他汀對早期DR患者進行抗炎治療，以TNF及視網(wǎng)膜改變作為評價依據(jù)，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可以降低患者血循環(huán)中炎癥因子的水平，這可能是其改善DR的機制之一。

總之，TNF表達異常與其基因多態(tài)性有關(guān)。近幾年，對TNF基因多態(tài)性的研究較多，然而結(jié)果卻并不一致，這可能與種族差異、地區(qū)差異等環(huán)境因素有關(guān)。所以要完善TNF基因多態(tài)性與DR相關(guān)性的研究，還需要大樣本、多種族、多地區(qū)的相關(guān)研究來證實，從而進一步指導(dǎo)未來的個體化基因治療。

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date：Jan 16,2014

Recent advances in polymorphisms of TNF associated with diabetic retinopathy

ZHUANG Miao，YAO Yong

diabetic retinopathy;tumor necrosis factor;genetic polymorphism

Diabetic retinopathy (DR) is one of the most common diabetic microvascular complications,which is the main cause of vision impairment in diabetics.However,it’s mechanism has not been fully understood.Currently,DR is considered to be an inflammatory disease influenced by the gene polymorphism.Tumor necrosis factor (TNF) is one of the major inflammatory cytokines.This article reviews the functions of TNF and the possible relationship between the genetic polymorphism of TNF and DR.

莊淼，男，1990年6月出生，在讀碩士研究生。聯(lián)系電話：15195841281;E-mail：zm200204@163.com

AboutZHUANGMiao：Male,born in June,1990.Postgraduate student.Tel:15195841281;E-mail:zm200204@163.com

2014-01-16

214023 江蘇省無錫市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院

莊淼，姚勇.腫瘤壞死因子基因多態(tài)性與糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的研究進展[J].眼科新進展， 2014，34(10)：993-996.

10.13389/j.cnki.rao.2014.0276

【文獻綜述】

修回日期：2014-03-16

本文編輯：付中靜

Accepteddate:Mar 16,2014

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[RecAdvOphthalmol，2014，34(10):993-996]