楊宏偉 韓丁 陳曉隆

越橘提取物對非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者對比敏感度的影響

楊宏偉 韓丁 陳曉隆

越橘提取物；糖尿病視網(wǎng)膜病變；對比敏感度

目的觀察越橘提取物(vaccinium myrtillus extracts,VME)治療輕中度非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR)的療效及對比敏感度(contrast sensitivity,CS)的變化。方法選擇輕中度NPDR患者75例(均選擇右眼)，隨機分為試驗組和對照組，試驗組42例42眼，對照組33例33眼。試驗組予以VME 200 mg，每天3次，口服；對照組予以安慰劑維生素C片，100 mg，每天3次，口服；療程為8周。于用藥前后行最佳矯正視力(BCVA)檢查，同時行6 c·d-1和12 c·d-1模式下CS的檢測。結(jié)果共有69例輕中度NPDR患者(試驗組38眼，對照組31眼)完成了8周的臨床觀察。用藥前兩組間患者一般情況，性別、年齡、空腹血糖、糖化血紅蛋白等指標無明顯差異(均為P>0.05)；用藥前試驗組和對照組BCVA分別為0.232和0.192，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.189,P=0.239)；試驗組治療后BCVA值為0.220，較用藥前提高0.012，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.273,P=0.211)。試驗組患者在用藥前中高頻模式下(6 c·d-1和12 c·d-1)的平均CS分別為85.656和47.281，與對照組相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)。應(yīng)用VME治療后，試驗組的CS值較治療前明顯增高，分別為89.313和50.941，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.001)；與對照組相比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t= 7.538、11.868,均為P<0.001)。結(jié)論VME可改善NPDR患者的CS，對糖尿病視網(wǎng)膜具有保護作用。

[眼科新進展，2014，34(1)：65-67]

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，嚴重影響人類健康和生活質(zhì)量。據(jù)報道，經(jīng)濟發(fā)達國家DR致盲率已經(jīng)位居致盲性眼病的前列。隨著經(jīng)濟發(fā)展和生活水平提高，我國DR的發(fā)病率迅速升高。因此預(yù)防和治療DR，提高糖尿病患者的視功能已成為目前臨床工作的重點。

越橘提取物(vaccinium myrtillus extracts,VME)為越桔花青苷，具有促進膠原合成、增加靜脈張力、降低血管通透性等保護血管作用，同時具有促進視紫紅質(zhì)合成、糾正在眼生理過程中出現(xiàn)的功能缺陷而引發(fā)的視覺障礙、提高低亮度的適應(yīng)能力、改善夜間視力等作用。本研究擬探討VME對輕度和中度非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR)患者對比敏感度(contrast sensitivity,CS)的影響和視力變化情況。

1 資料與方法

1.1臨床資料與分組納入標準：年齡45～65歲，最佳矯正視力(BCVA)≥0.3，性別不限，經(jīng)中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院眼科門診確診的輕中度NPDR患者。空腹血糖控制在8.0 mmol·L-1以下，餐后血糖10.0 mmol·L-1以下。

NPDR診斷標準[1]：輕度：僅有微血管瘤；中度：位于輕度和重度之間；重度：具備以下的任意一項：4個象限均有多于20個以上的視網(wǎng)膜內(nèi)出血，2個象限以上的靜脈串珠，1個象限以上的視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常。

排除標準：黃斑水腫、黃斑變性等眼底病變，感染性、外傷性眼部疾患者；角膜、晶狀體、玻璃體病變者；具有影響視力和CS的其他眼病，如青光眼、其他黃斑疾病、視神經(jīng)疾病、葡萄膜炎、散光、遠視>6 D者；視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)后；內(nèi)眼手術(shù)史；心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病不能耐受服藥者；短期內(nèi)服用與受試功能有關(guān)的藥物，影響到對結(jié)果的判定者；長期服用有關(guān)治療視力的藥物、保健品或使用其他治療方法未能終止者。

納入本研究的共計75例(均選擇右眼)，其中男35例(35眼)，女40例(40眼)，年齡(54.2±4.8)歲，糖尿病史(8.6±3.1)a，均為2型糖尿病患者。所有患者檢測空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c,HbA1c)，根據(jù)血液檢驗結(jié)果予飲食控制、口服降糖藥以及胰島素等治療。

按隨機數(shù)字表非盲法隨機分組，試驗組42例(42眼)，對照組33例(33眼)。試驗組患者予以VME，200 mg，每天3次，口服；對照組予以安慰劑維生素C片，100 mg，每天3次，口服，療程均為8周。于用藥前后行BCVA及CS檢查。

1.2藥物VME片(每粒含歐洲越橘提取物活性成分花青苷100 mg)。

1.3儀器雙目間接眼底鏡(日本Topcon公司)；裂隙燈顯微鏡(德國Zeiss公司)；標準Sellen視力表；視功能檢查儀(美國Stereo公司OPTEC6500)。

1.4視力檢查以標準Sellen視力表檢測視力，驗光后，如有屈光不正，矯正后測出BCVA，并以LogMAR=Log(1/BCVA)表示。

1.5CS檢查室內(nèi)充分照明(85 cd·m-2)，模擬測試距離為3 m，屈光不正完全矯正，雙眼分別測試空間頻率為中頻(6 c·d-1)、高頻(12 c·d-1)處的CS，檢查時每個空間頻率重復(fù)測量2～3次，計算機分析軟件自動取CS平均值。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理所有資料采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，資料服從正態(tài)分布，治療前試驗組和對照組比較采用獨立樣本的t檢驗；兩組患者治療前后比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料行卡方檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1受試者一般情況納入患者共75例，隨訪8周資料完整者69例，其中男30例，女39例；試驗組38例(38眼)，對照組31例(31眼)。兩組間性別、年齡、FBG、HbA1c差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05，見表1)。用藥過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

表1 用藥前試驗組和對照組的基本資料Table 1 Baseline characteristics in two groups before treatment

2.2VME對視力的影響用藥前試驗組和對照組BCVA分別為0.232和0.192，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.189,P=0.239,見表2)；試驗組治療后BCVA值較用藥前提高0.012，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.273,P=0.211,見表2)。

2.3VME對CS的影響CS檢測顯示，在用藥前試驗組患者的6 c·d-1和12 c·d-1模式下平均對比敏感度分別為85.656和47.281，與對照組相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05，見表2)。應(yīng)用VME治療后，試驗組在中高頻(6 c·d-1、12 c·d-1)的CS值較治療前明顯增高，分別為89.313和50.941，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.001，見表2)；與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=7.538、11.868,均為P<0.001)。

表2 各組用藥前后的BCVA和CS比較Table 2 BCVA and CS in two groups before and after treatment

3 討論

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用VME后，輕中度NPDR患者的CS有了明顯的提高，但BCVA無明顯變化。CS是視網(wǎng)膜細微變化的敏感指標，輕中度NPDR患者由于視網(wǎng)膜的病變較為輕微，還未引起視力明顯損傷，但這些細微的病變已引起了CS的改變。VME能使中高頻的CS值明顯提高，說明它確有改善視網(wǎng)膜的功能作用。這與胡慶軍等[2]研究結(jié)果相似。本研究中視力無明顯改變，這可能與用藥時間短、患者在治療前的視力均較好有關(guān)。

DR的發(fā)病率越來越高，當(dāng)出現(xiàn)增生性病變時再進行臨床干預(yù)，多預(yù)后較差，因此早期發(fā)現(xiàn)DR并有效控制病情在臨床上有著非常重要的意義。輕中度NPDR患者多數(shù)還尚未出現(xiàn)明顯的視力障礙，很多患者在這一時期對疾病的認識不足，因此作為眼科醫(yī)師，我們有責(zé)任通過我們的工作來提高患者認識水平，使病情有效地控制。我們前期研究顯示在糖尿病早期大鼠視網(wǎng)膜內(nèi)就出現(xiàn)了視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞、周細胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的丟失、凋亡和微血管病變[3-4]。這些早期的變化在生理功能上就表現(xiàn)為CS的降低以及電生理指標的變化[5]。當(dāng)未累及到黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)時，中心視力是不受影響的。這與本研究的結(jié)果呈一致性。

CS是指視覺系統(tǒng)在平均亮度下辨認兩個可見區(qū)域差別的能力，反映視覺系統(tǒng)能辨別出不同空間頻率物體或區(qū)域最小亮度差存在的能力。CS檢查被廣泛應(yīng)用于評價視覺系統(tǒng)的功能，它能較早地反映出某些眼部疾病所引起的功能障礙，能夠早期診斷某些疾病，本研究中我們發(fā)現(xiàn)：NPDR患者在中頻和高頻時，CS值略低于正常值。說明糖尿病患者早期眼底無明顯改變時，CS已經(jīng)發(fā)生改變，并隨著病變的進展，可出現(xiàn)各個空間頻率的下降。由此可見，CS能反映視網(wǎng)膜微小變化，對糖尿病患者視網(wǎng)膜病變變化具有參考意義。

VME屬于天然藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)明確，其藥理作用機理主要是花青苷作用于視黃醛異構(gòu)酶，增加了視紫紅質(zhì)生成速率，從而提高視網(wǎng)膜對光的感受性，提高夜視能力。VME中存在15種花青苷，其中水溶性的花青苷有很強的抗氧化活性，抑制血小板聚集等作用。25%的花青苷提取物已經(jīng)被收入法國藥典[6]。Jakesevic等[7]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用VME和Lactic Acid Bacteria可以減少因缺血再灌注損傷引起的腸氧化應(yīng)激作用。Mykk?nen等[8]發(fā)現(xiàn)在高脂喂養(yǎng)的小鼠視網(wǎng)膜中出現(xiàn)幾種壓力相關(guān)基因的改變，VME膳食可改善上述基因的變化，對視網(wǎng)膜具有保護作用。有研究表明，VME可抑制視網(wǎng)膜新生血管的生成[9]，通過緩解視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)造成的氧化應(yīng)激和核因子NF-κB的激活，減輕炎性過程對視網(wǎng)膜組織的損傷[10]。VME及其組分也可抑制視網(wǎng)膜損傷造成的視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞凋亡和視網(wǎng)膜細胞形態(tài)的異常，對視網(wǎng)膜具有神經(jīng)保護作用[11]。

本研究顯示，VME能明顯提高輕中度NPDR患者的CS值，主要集中于中高頻模式下。VME可能是通過參與DR的發(fā)病機制中的氧化應(yīng)激和核因子NF-κB等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮作用。進一步研究重點可集中于VME在提高CS中的作用機制，使VME成為DR藥物治療的一種新策略。

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date：Jun 18,2013

Effect of Vaccinium myrtillus extracts on contrast sensitivity in non-proliferative diabetic retinopathy

YANG Hong-Wei,HAN Ding,CHEN Xiao-Long

Vaccinium myrtillus extracts;diabetic retinopathy;contrast sensitivity

Objective To observe the effects of Vaccinium myrtillus extracts (VME) on mild or moderate non-proliferative diabetic retinopathy,and investigate the changes of contrast sensitivity(CS).Methods A total of 75 patients (75 right eyes) with mild or moderate non-proliferative diabetic retinopathy were selected and randomly divided into the experimental group (42 cases,42 eyes) and control group (33 cases,33 eyes).Patients in the experimental group were treated with VME (200 mg),twice a day,and the control group with vitamin C (100 mg),three times a day.The treating time was 8 weeks.The best corrected visual acuity (BCVA) and contrast sensitivity under the spatial frequency of 6 c·d-1and 12 c·d-1before and after treatment were detected.Results In our study,69 patients (38 in experimental group and 31 in control group) completed the 8-week trial.The baseline characteristics such as sex,age,FBG and HbA1c were comparable between the two groups (allP>0.05).The BCVA before treatment of experimental group and control group were 0.232 and 0.192,respectively,there was no statistical difference (t=0.189,P=0.239);The BCVA before treatment of experimental group was 0.220,which increased 0.012 compared with that before treatment,but there was no statistical difference(t=1.273,P=0.211).The CS before treatment of experimental group was 85.656 under spatial frequency of 6 c·d-1and 47.281 under 12 c·d-1,there was no statistical difference compared with control group.The CS after treatment of experimental group under middle and high spatial frequency were 89.313 and 50.941,there were statistical differences compared with those before treatment (allP<0.001).Compared with the control group,there were statistical differences in CS after treatment of experimental group (t=7.538,11.868,allP<0.001).Conclusion VME can improve the CS in patients with non-proliferative diabetic retinopathy to protect the diabetic retina.

楊宏偉，女，1973年1月出生，遼寧沈陽人，眼科學(xué)博士、副主任醫(yī)師、副教授、碩士研究生導(dǎo)師，中國微循環(huán)學(xué)會眼微循環(huán)專業(yè)委員會青年委員。聯(lián)系電話：18940254069；E-mail：yanghw@sj-hospital.org

AboutYANGHong-Wei:Female,born in January,1973.Tel:18940254069;E-mail:yanghw@sj-hospital.org

2013-06-18

110004 遼寧省沈陽市，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院眼科

楊宏偉,韓丁,陳曉隆.越橘提取物對非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者對比敏感度的影響[J].眼科新進展,2014,34(1):65-67.

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10.13389/j.cnki.rao.2014.0018

修回日期：2013-08-02

本文編輯：董建軍

Accepteddate:Aug 2,2013

From theDepartmentofOphthalmology,ShengjingAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,LiaoningProvince,China

[RecAdvOphthalmol，2014，34(1):65-67]