冀向寧，王志學，王文英，李 蕾

·短篇論著·

羥苯磺酸鈣治療Eales病

冀向寧，王志學，王文英，李 蕾

目的 觀察羥苯磺酸鈣治療視網(wǎng)膜靜脈周圍炎(Eales病)的效果。方法 配對比較缺血期Eales病患者經(jīng)激光治療(21例，對照組)和激光治療配合羥苯磺酸鈣治療(21例，觀察組)的效果；同時測定兩組患者血漿一氧化氮(NO)和血管內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，比較治療前后的變化情況。結果 激光治療配合羥苯磺酸鈣治療效果優(yōu)于單純激光治療(P=0.02)，經(jīng)羥苯磺酸鈣治療后，患者血漿NO水平升高(5.33±8.78，P=0.011 5)，而ET-1水平下降(-4.40±3.59，P=0.000 0)。結論 羥苯磺酸鈣有助于提高Eales病患者視力，可作為治療Eales病的有效輔助用藥。

Eales病；視網(wǎng)膜靜脈周圍炎；一氧化氮；血漿內(nèi)皮素-1；羥苯磺酸鈣

0 引言

Eales病(Eales disease)，又稱視網(wǎng)膜靜脈周圍炎、青年性復發(fā)性視網(wǎng)膜玻璃體出血，是一種病因不明的視網(wǎng)膜血管炎癥性疾病，以血管的炎癥滲出、玻璃體反復出血為特征，是我國青年致盲的重要原因。在治療上缺少確切安全、有效、副作用小的藥物。羥苯磺酸鈣(Calcium dobesilate)是一種被廣泛應用于治療糖尿病眼底微血管病變的藥物，安全、有效。本研究觀察羥苯磺酸鈣對Eales病視網(wǎng)膜微血管病變的療效，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 病例資料 2009-2011年經(jīng)臨床診斷缺血期(周邊視網(wǎng)膜毛細血管無灌注)的Eales病患者42例(雙眼發(fā)病者40例，單眼發(fā)病者2例)，男34例，女8例，年齡20～55歲，平均29.32歲；取性別相同、年齡相近、病程相近、眼底血管表現(xiàn)相近、生活習慣相近、無全身系統(tǒng)性疾病者進行配對，每對中均隨機取1人行常規(guī)激光治療，另1人在此基礎上同時給予羥苯磺酸鈣治療3個月(1個療程)，行常規(guī)激光治療者為對照組，行激光治療配合行羥苯磺酸鈣治療者為觀察組，觀察并比較兩組的治療效果(雙眼發(fā)病者以視力較差、病情較重的患眼評定治療效果)。同時，在治療前后測定兩組患者血漿一氧化氮(NO)和血管內(nèi)皮素-1(ET-1)等血漿因子的水平，比較前后變化情況。激光治療均由同一位技術熟練的副主任醫(yī)師和同一臺激光治療儀完成。

治療效果等級劃分標準及根據(jù)等級給予評分：視力提高2行或以上為視力提高(+2分)，下降2行以上為下降(-1分)，視力穩(wěn)定或改善為治療有效(+1分)。視網(wǎng)膜病變進展評價:顯效：原有血管擴張、迂曲現(xiàn)象消失，血管滲漏減輕或消失，玻璃體積血、視網(wǎng)膜出血、水腫吸收，原有新生血管完全消退或無灌注區(qū)消失(+2分)，無新的新生血管或無灌注區(qū)出現(xiàn)。有效：視網(wǎng)膜原有病變減輕，原新生血管減退或無灌注區(qū)縮小(+1分)。無效：出現(xiàn)新的新生血管或無灌注區(qū)，或發(fā)生玻璃體積血或新生血管膜增生(0分)。

1.2 測定方法 受試者均空腹采靜脈血2 mL，注入含7.5% EDTA二鈉30 μL和抑肽酶40 μL的無菌試管中，混勻，4 ℃，3 000 rpm離心5 min，迅速分離血漿，于-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆?。測定時，先將樣品置于室溫中復融，再次4 ℃，3 000 rpm離心5 min，取上清測定。NO的測定采用硝酸還原酶法，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供，ET-1的測定采用放射免疫法，藥盒由北京科美東雅生物技術有限公司提供，檢測過程由檢驗師嚴格按照試劑盒操作說明進行。

2 結果

觀察組治療效果優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。對照組治療前后NO、ET-1血漿水平無明顯變化(P>0.05)。觀察組治療后NO血漿水平明顯上升，ET-1水平明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 觀察組與對照組療效配對比較的秩和檢驗

表2 觀察組及對照組治療前后自身配對比較

3 討論

Eales病是一種視網(wǎng)膜血管炎癥性疾病，病理特點是視網(wǎng)膜周邊血管發(fā)生阻塞性病變，屬于視網(wǎng)膜缺血性病變，病理基礎為視網(wǎng)膜微血管改變。

NO是一種細胞內(nèi)和細胞間發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)作用的小分子內(nèi)源性反應氣體，是視網(wǎng)膜血管張力的主要決定因素。能夠舒張眼微循環(huán)血管，調(diào)節(jié)眼血管血液，同時抑制血小板的聚集和粘附效應。研究發(fā)現(xiàn)，豬眼的視網(wǎng)膜靜脈阻塞區(qū)動脈收縮是由于NO生成減少所致，視網(wǎng)膜內(nèi)層組織低氧、神經(jīng)元腫脹壞死等與之密切相關，若局部應用NO則有助于缺血區(qū)的血流恢復。

血管內(nèi)皮素(ET)是一組血管活性多肽，由21個氨基酸組成，有多種形態(tài)，其中，ET-1是血液中存在的主要形式[1]，主要由血管內(nèi)皮細胞合成和釋放，收縮血管的作用最強，并與劑量呈依賴關系。高濃度的ET-1與其他縮血管物質(zhì)協(xié)同，引起強烈持久的血管收縮。目前的研究證實，ET-1廣泛存在于眼組織中[2]，是眼動脈的一個強有力的血管收縮因子；可調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜血流動力學的改變[3]，能收縮小動脈血管，增加眼微循環(huán)血流阻力。體外研究表明，在外源性ET-1的作用下，培養(yǎng)的視網(wǎng)膜毛細血管周細胞及視網(wǎng)膜血管收縮，降低視網(wǎng)膜微血管的血流。此外，ET-1還能刺激炎癥反應，可作為炎癥時血管反應的介質(zhì)。

在生理情況下，視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞釋放NO松弛血管，同時釋放ET-1收縮血管，NO和ET-1協(xié)調(diào)平衡，維持著血管的外周阻力和局部血管的舒縮狀態(tài)。正常的視網(wǎng)膜血液循環(huán)有賴于NO和ET-1的協(xié)調(diào)平衡，而Eales病患者的這種平衡失調(diào)，有研究顯示，Eales病患者NO血漿水平較低，而ET-1血漿水平較高，并推測這些血漿因子的改變與Eales病發(fā)病有關[4-5]。

羥苯磺酸鈣是一種微血管保護劑，治療微血管相關疾病已有近40年的歷史，藥理作用較為廣泛。一方面它能夠降低毛細血管的通透性及毛細血管的脆性，減小阻力，降低血小板的聚集性，增加血紅蛋白的柔韌性，改善淋巴液的回流，另一方面，羥苯磺酸鈣可抑制組胺和5-羥色胺引起的毛細血管通透性增加，抑制毛細血管活性物質(zhì)如緩激肽、前列腺素、血小板激活因子(PAF)的合成，改善基底膜膠原的生物合成。

本文的研究顯示，羥苯磺酸鈣治療Eales病不僅有較明顯的臨床效果，而且經(jīng)檢測血漿NO水平提高、ET-1水平下降。曹文捷等[6-7]對羥苯磺酸鈣的應用研究報告亦有相近的結論：患者應用羥苯磺酸鈣后，血漿NO水平明顯升高，而血漿ET-1水平明顯下降。其機制較為復雜，可能與羥苯磺酸鈣的如下藥理作用有關：羥苯磺酸鈣能減輕血管內(nèi)皮損傷和細胞凋亡，清除自由基抗氧化，減少自由基和脂質(zhì)過氧化物對內(nèi)皮細胞的損傷，增加內(nèi)皮細胞NO合成酶活性，使NO合成增加，實現(xiàn)對微血管的保護作用。羥苯磺酸鈣可通過減少血栓素A生成、清除氧自由基、降低血液黏稠度而改善組織缺血缺氧及血管應變能力，從而減少ET-1的誘導合成[7]。血漿NO水平提高、ET-1水平下降，有利于調(diào)節(jié)血管舒縮功能、增加視網(wǎng)膜血流量，抑制血小板凝聚和內(nèi)皮細胞增殖，以及抑制血管局部的炎癥反應。Eales病應用羥苯磺酸鈣治療后，血漿NO水平提高、ET-1水平下降，從而在分子水平證明了羥苯磺酸鈣治療Eales病的有效性。

此外，近些年的研究認為，Eales病患者玻璃體內(nèi)和單核細胞內(nèi)氧化物質(zhì)水平升高，而抗氧化酶水平下降，應用抗氧化劑對Eales病治療有效。羥苯磺酸鈣有抗氧化劑-血管保護作用，拮抗活潑氧核素誘導的毛細血管通透性的改變，患者應用羥苯磺酸鈣治療后，體內(nèi)抗氧化酶(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶)的含量升高[8]，此可能亦為羥苯磺酸鈣治療Eales病的部分機制。

綜上所述，Eales病是一種病因較復雜的視網(wǎng)膜血管炎癥性疾病，服用羥苯磺酸鈣可使Eales病患者血漿中NO水平升高而ET-1水平下降，可作為治療Eales病的有效輔助用藥。

[1] Thorin E,Webb DJ.Endothelium-derived endothelin-1[J].Pflugers Arch,2010,459(6):951-968.

[2] Cellini M,Strobbe E,Gizzi C,et al.ET-1 plasma levels and ocular blood flow in retinitis pigmentosa[J].Can J Physiol Pharmacol,2010,88(6):630-635.

[3] Ergul A.Endothelin-1 and diabetic complications:focus on the vasculature[J].Pharmacol Res,2011,63(6):477-482.

[4] 王志學,魏素琴.一氧化氮/一氧化氮合酶與Eales病的相關研究[J].中國中醫(yī)眼科雜志,2008,18(4):201-204.

[5] 王志學,魏素琴.Eales病患者血漿內(nèi)皮素-1檢測及分析[J].中國中醫(yī)眼科雜志,2010,20(6):326-328.

[6] 曹文捷,蔣英華,陳裔裔.羥苯磺酸鈣治療糖尿病視網(wǎng)膜病變血漿ET-1和CGRP的變化研究[J].中國實用眼科雜志,2009,27(9):977-979.

[7] 陸君,姜玲,謝璐,等.羥苯磺酸鈣治療早期糖尿病腎病40例[J].醫(yī)藥導報,2010,29(11):1440-1442.

[8] 李相友,夏瑗瑜,張野,等.羥苯磺酸鈣對糖尿病腎病患者氧化應激反應的影響[J].臨床腎臟病雜志,2011,11(5):220-222.

Calcium dobesilate treatment for Eales disease

JI Xiang-ning,WANG Zhi-xue,WANG Wen-ying,LI Lei

(The Second Department of Ophthalmolog,Cangzhou Central Hospital,Cangzhou 061001,China)

Objective To observe the clinical effect of calcium dobesilate for retinal periphlebitis (Eales disease).Methods The medical records of 21 patients with retinal periphlebitis in ischemia phase who underwent combined calcium dobesilate and laser treatment,and another 21 patients with the same condition who were given laser treatment only were reviewed.The level of plasma nitric oxide (NO) and vascular endothelin 1 (ET-1) were measured and compared before and after treatment.Results The effect of both calcium dobesilate and laser treatment were better than laser therapy only (P=0.02).After the treatment of calcium dobesilate,patients treated with calcium dobesilate and laser treatment showed a rapid increase in the level of plasma NO (5.33±8.78,P=0.011 5),and a obvious decrease in the level of vascular ET-1 (-4.40±3.59,P=0.000 0).Conclusion Calcium dobesilate combined with laser can offer good visual rehabilitation,can be used for the treatment of Eales disease.

Eales disease;Retinal periphlebitis;NO;Endothelin-1;Calcium dobesilate

2013-06-17

滄州市中心醫(yī)院眼二科，河北 滄州 061001

滄州市市級科研基金項目(09ZD50)