馬 娟，莫 波，閔春明

國產(chǎn)伊立替康聯(lián)合替加氟靜脈滴注治療晚期結(jié)直腸癌的有效性及安全性評價(jià)

馬 娟，莫 波，閔春明

目的 探討國產(chǎn)伊立替康聯(lián)合替加氟對晚期結(jié)直腸癌患者的療效及其安全性。方法 選擇2008年4月至2011年12月我院收治的晚期結(jié)直腸癌患者49例，給予國產(chǎn)伊立替康180 mg/m2，d1，靜脈滴注；替加氟15 mg/kg，d1～d5，靜脈滴注，以21 d作為1個(gè)周期。結(jié)果 對49例患者進(jìn)行療效評價(jià)，CR 1例(2.0%)，PR 24例(49.0%)，SD 10例(20.4%)，PD 14例(28.6%)，總有效率為51.0%，臨床獲益率為71.4%。中位疾病進(jìn)展時(shí)間為8.1個(gè)月，中位患者生存期為14.5個(gè)月。主要的不良反應(yīng)有：白細(xì)胞減少23例(46.9%)、腹瀉20例(40.8%)、惡心嘔吐16例(32.6%)、肝功能異常15例(30.6%)，主要是Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)。結(jié)論 國產(chǎn)伊立替康聯(lián)合替加氟靜脈滴注治療晚期結(jié)直腸癌，臨床獲益率較高，并且不良反應(yīng)患者可耐受，是一種較為有效、安全的治療方案，值得臨床上推廣使用。

伊立替康；替加氟；晚期結(jié)直腸癌

0 引言

結(jié)直腸癌是臨床上較為常見的惡性腫瘤之一，有40%～50%的患者可以通過手術(shù)進(jìn)行治愈，但是其余的患者手術(shù)后仍會復(fù)發(fā)或者發(fā)生轉(zhuǎn)移[1]?；熓峭砥诮Y(jié)直腸癌患者主要的治療手段，研究證實(shí)，化療能夠延長患者的生存期限，同時(shí)對患者的生活質(zhì)量有所改善[2-3]。我院采用國產(chǎn)伊立替康聯(lián)合替加氟治療晚期結(jié)直腸癌患者49例，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2008年4月至2011年12月收治的晚期結(jié)直腸癌患者49例，其中結(jié)腸癌患者32例，直腸癌患者17例，所有患者均經(jīng)手術(shù)后確診為大腸腺癌。其中男38例，女11例，年齡37～70歲，平均年齡49.2歲。所有入組患者均存在客觀的可測量的腫瘤病灶，合并有肝轉(zhuǎn)移者18例，合并骨轉(zhuǎn)移者14例，合并肺轉(zhuǎn)移者8例，合并有2個(gè)以上臟器轉(zhuǎn)移者9例。所有患者均接受過FOLFOX4方案化療后再次復(fù)發(fā)，入組患者生存期預(yù)計(jì)均在3個(gè)月以上，Karnofsky評分均在60分以上，入組前經(jīng)血常規(guī)、心電圖、肝腎功能檢查均基本正常，并無消化道出血。

1.2 方法 CPT-11(江蘇恒瑞)180 mg/m2，溶于250 mL生理鹽水中，靜脈滴注，第1天；替加氟(哈藥集團(tuán))15 mg/kg，溶于500 mL生理鹽水中，靜脈滴注，第1～5天；亞葉酸鈣200 mg/m2，溶于250 mL生理鹽水中，靜脈滴注，第1～5天。2周重復(fù)用藥，所有患者接受4～6個(gè)周期的治療，若患者病情無進(jìn)展，可以繼續(xù)用藥至10～14周期。在化療前所有患者均常規(guī)運(yùn)用恩丹西酮以預(yù)防惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)。在治療期間，一旦患者出現(xiàn)腹瀉，給予易蒙停進(jìn)行對癥治療，若患者出現(xiàn)Ⅲ度以上腹瀉，則在下一周期中用藥劑量降低20%；在治療期間若患者的白細(xì)胞低于3×109/L，則給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)進(jìn)行對癥治療。

1.3 療效評價(jià) 所有患者在進(jìn)行治療前、后均進(jìn)行全面檢查，按照RECIST實(shí)體瘤的客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)對療效進(jìn)行評價(jià)，分為疾病完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)以及疾病進(jìn)展(PD)?？傆行?CR+PR，臨床獲益率=CR+PR+SD。

1.4 不良反應(yīng) 按照CTCAE美國國家癌癥研究所的不良事件常用的評定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良反應(yīng)的評定，分為0～Ⅳ度。患者的生存期以月進(jìn)行記錄，自患者化療日開始至死亡或者末次的隨訪時(shí)間作為患者的生存期限，疾病的緊張時(shí)間(TTP)以患者治療開始至腫瘤再次復(fù)發(fā)或者疾病進(jìn)展的時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 療效評價(jià) 全組49例患者均可進(jìn)行療效評價(jià)，評價(jià)結(jié)果見表1。其中CR 1例(2.0%)，PR 24例(49.0%)，SD 10例(20.4%)，PD 14例(28.6%)，總有效率為51.0%，臨床獲益率為71.4%。中位疾病進(jìn)展時(shí)間為8.1個(gè)月，中位患者生存期為14.5個(gè)月。

表1 49例患者療效評價(jià)結(jié)果(例，%)

2.2 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表2。不良反應(yīng)的發(fā)生情況依次為：白細(xì)胞減少23例、腹瀉20例、惡心嘔吐16例、肝功能異常15例、脫發(fā)15例、貧血5例、血小板減少4例、發(fā)熱4例、腎功能異常3例、口腔潰瘍3例。

表2 國產(chǎn)伊立替康聯(lián)合替加氟治療晚期結(jié)直腸癌的不良反應(yīng)(例)

3 討論

伊立替康(CPT-11)是一種人工半合成的喜樹堿衍生物，它的活性代謝產(chǎn)物為7-乙基-10-羥基喜樹堿，是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(Topo Ⅰ)的特異性的抑制劑，主要作用于真核細(xì)胞的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，能夠阻礙DNA的復(fù)制以及轉(zhuǎn)錄，從而引起不可逆的DNA鏈斷裂而導(dǎo)致細(xì)胞的死亡[4]。由于在結(jié)直腸癌患者的腫瘤細(xì)胞當(dāng)中拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的含量較其周圍的正常細(xì)胞高出約15倍，因此，CPT-11對于結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞有著較高的特異性[5-7]。CPT-11同時(shí)也是一種廣譜抗癌藥物，它對于5-Fu(氟尿嘧啶)產(chǎn)生耐藥的晚期結(jié)直腸癌患者仍然有效。但是由于CPT-11的不良反應(yīng)相對較大，現(xiàn)在國內(nèi)對于大腸癌患者的一線治療仍以FOLFOX4方案為主要化療方案。

5-Fu是目前治療晚期結(jié)腸癌的重要藥物之一，其與亞葉酸鈣聯(lián)合運(yùn)用可以顯著提高藥物的療效[8]。替加氟作為第二代的5-Fu衍生物，是目前主要靜脈應(yīng)用的一種5-Fu類似物，其在體內(nèi)經(jīng)過代謝活化，能夠逐漸轉(zhuǎn)變成為氟尿嘧啶，從而起到了抗腫瘤的作用。替加氟作用機(jī)制主要為阻斷DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成，其阻斷作用主要在S期，其作用的機(jī)制、療效以及抗腫瘤譜均與氟尿嘧啶相類似，但是其作用更為持久，患者吸收更加良好，且毒性較氟尿嘧啶降低僅為氟尿嘧啶的1/7～1/4，化療指數(shù)則比氟尿嘧啶高出1倍，并且替加氟能夠透過血腦屏障[9-11]。替加氟所產(chǎn)生的胃腸道副反應(yīng)較輕，因此，可以給予患者較高的日劑量，并且替加氟與氟尿嘧啶一樣均為時(shí)間依賴的細(xì)胞抑制劑，即藥物與腫瘤細(xì)胞的接觸時(shí)間越長則殺傷的腫瘤細(xì)胞越多，故選擇持續(xù)靜脈滴注。有研究表明，持續(xù)靜脈滴注替加氟與靜脈注射相比較，體內(nèi)氟尿嘧啶濃度逐漸升高，維持時(shí)間顯著延長[12]。

臨床研究表明，對于FOLFOX4方案化療失敗的患者，采用CPT-11聯(lián)合5-Fu、CF的方案明顯優(yōu)于5-Fu、CF方案，但是對于CPT-11的毒性反應(yīng)及患者的耐受程度仍然受到臨床的關(guān)注[13]。本研究對FOLFOX4方案化療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者采用國產(chǎn)CPT-11聯(lián)合二代5-Fu衍生物(替加氟)、CF靜脈滴注治療。研究結(jié)果顯示，對49例患者進(jìn)行療效評價(jià)CR 1例(2.0%)，PR 24例(49.0%)，SD 10例(20.4%)，PD 14例(28.6%)，總有效率為51.0%，臨床獲益率為71.4%。中位疾病進(jìn)展時(shí)間為8.1個(gè)月，中位患者生存期為14.5個(gè)月。主要的不良反應(yīng)有：白細(xì)胞減少23例(46.9%)、腹瀉20例(40.8%)、惡心嘔吐16例(32.6%)、肝功能異常15例(30.6%)，主要為第Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)。在化療過程中無相關(guān)死亡病例發(fā)生，化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)主要集中在Ⅰ～Ⅱ度，在該階段上的不良反應(yīng)患者均可耐受，Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)有腹瀉、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、脫發(fā)以及肝功能異常。對于腹瀉嚴(yán)重患者，立即給予口服易蒙停4 mg，之后每2 h口服易蒙停2 mg進(jìn)行治療，直至患者癥狀緩解后12 h停止使用易蒙停。對于惡心、嘔吐以及出現(xiàn)白細(xì)胞減少的患者，給予其相應(yīng)的對癥治療后可恢復(fù)，能夠不影響繼續(xù)治療。而出現(xiàn)肝功能異常的患者可能與本組患者合并有癌細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移有關(guān)。

綜上所述，國產(chǎn)伊立替康聯(lián)合替加氟靜脈滴注治療晚期結(jié)直腸癌，臨床獲益率較高，并且不良反應(yīng)患者可耐受，是一種較為有效、安全的治療方案。

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Clinical observation and safety evaluation of domestic irinotecan combined with tegafur on patients with advanced colorectal carcinoma

MA Juan,MO Bo,MIN Chun-ming

(Department of Colorectal Surgery,The People′s Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,China)

Objective To explore the efficacy and safety of domestic irinotecan combined with tegafur on patients with advanced colorectal carcinoma.Methods 49 cases of advanced colorectal cancer patients from April 2008 to December 2011 in our hospital were chosen,all patients were given domestic irinotecan 180 mg/m2,d1,intravenous infusion;tegafur 15 mg/kg,d1～d5,intravenous infusion,21 days as a cycle.Results 49 patients were evaluated by CR 1 case (2.0%),PR 24 cases (49.0%),SD 10 cases (20.4%),PD 14 cases (28.6%),the total effective rate was 51.0% and clinical benefit rate cases was 71.4%.The median time to progression was 8.1 months,median survival was 14.5 months.The main adverse reactions were:leukopenia 23 cases (46.9%),diarrhea 20 cases (40.8%),nausea and vomiting 16 cases (32.6%),abnormal liver function 15 cases (30.6%),mainly were degree Ⅰ～Ⅱ adverse reactions.Conclusion Domestic irinotecan combined with tegafur intravenous treatment for advanced colorectal cancer has higher clinical benefit rate,and adverse reactions in patients are tolerated,it is an effective and safe treatment option,worthy of clinical spreading use.

Irinotecan;Tegafur;Advanced colorectal cancer

2013-06-11

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院肛腸外科，湖北 十堰 442000