盧定強(qiáng)，解杰，凌岫泉，王維胞，沈東

（1南京工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 211816；2江蘇藥物研究所，江蘇 南京 211816）

卡維地洛（carvedilol，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1），是由德國(guó)Boehringer Mannheim公司開(kāi)發(fā)的第三代β受體阻滯劑，具有治療充血性心力衰竭和高血壓雙重作用的抗腎上腺素藥物，該藥于1991年首次在美國(guó)上市，商品名為Krdex[1-3]。

圖1 carvedilol的化學(xué)結(jié)構(gòu)

卡維地洛的作用[4]：①β受體阻滯、抗心肌缺血和鈣拮抗作用；②卡維地洛的降壓及腎臟保護(hù)作用；③抗氧化及自由基清除作用、對(duì)心肌組織及神經(jīng)元保護(hù)、對(duì)糖和血脂代謝的作用；④抗心力衰竭作用。

相比較同類(lèi)抗高血壓藥物的優(yōu)點(diǎn)：卡維地洛相比其他的β受體阻滯劑，具有降壓迅速、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、副作用小、抗氧化、抗細(xì)胞增殖和拮抗內(nèi)皮素的作用[5-6]。并且在常規(guī)的抗心衰治療基礎(chǔ)上加用非選擇性β受體阻滯劑卡維地洛可明顯改善患者心臟收縮及舒張功能，降低死亡率[7]?？ňS地洛在臨床上應(yīng)用范圍廣，且不良反應(yīng)極小，具有廣闊的應(yīng)用前景。

1 氮上不含保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)

1.1 以4-羥基-9H-咔唑?yàn)樵系姆磻?yīng)

卡維地洛的合成路線見(jiàn)圖 2。由圖 2可見(jiàn)，Ramanjaneyulu等[8]以 4-羥基-9H-咔唑 （簡(jiǎn)稱(chēng) 2，下同）為原料與ECH（環(huán)氧氯丙烷）在強(qiáng)堿催化下，2上的氧負(fù)離子對(duì)3的環(huán)氧結(jié)構(gòu)中位阻較小的碳進(jìn)行親核取代，而3上的氧再與其鄰近的碳進(jìn)行分子內(nèi)的SN2反應(yīng)形成4-(2,3-環(huán)氧丙氧基)-9H-咔唑（4），然后與2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺（5）反應(yīng)生成卡維地洛（1），由于5的氮上含有未成對(duì)的孤對(duì)電子且屬于路易斯堿因此也對(duì)中間體4中環(huán)氧結(jié)構(gòu)位阻較小的碳進(jìn)行親核取代反應(yīng)最后通過(guò)質(zhì)子轉(zhuǎn)移得到卡維地洛。

在該工藝路線中由于起始原料2上的氮和氧在強(qiáng)堿性條件下均具有一定的親核能力因此可能會(huì)產(chǎn)生種副產(chǎn)物FCW-1、FCW-2，而在第二步反應(yīng)中由于中間體5上的氮具有兩個(gè)活潑氫因此在反應(yīng)中會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物FCW-3（見(jiàn)圖3）。

雖然該工藝所采用的試劑、催化劑及有機(jī)溶劑價(jià)格便宜、毒性低，且工藝路線短，但是由于反應(yīng)中產(chǎn)生過(guò)多的副產(chǎn)物緣故，使得其最終產(chǎn)物卡維地洛的收率極低。

1.2 以4-(2,3-環(huán)氧丙烷氧基)咔唑?yàn)樵系姆磻?yīng)

歐洲專(zhuān)利EP0004920（或美國(guó)專(zhuān)利US4503067）中公開(kāi)的方法，是在路線1的基礎(chǔ)上，以4-(2,3-環(huán)氧丙烷氧基)咔唑（4）和2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺（5）為原料經(jīng)開(kāi)環(huán)取代反應(yīng)生成卡維地洛（1）（圖4）[9]。

該專(zhuān)利路線較路線1操作簡(jiǎn)單，避免了副產(chǎn)物FCW-1和FCW-2的生成。但是由于反應(yīng)物5中N上含有兩個(gè)活潑氫，因此該工藝路線也無(wú)法避免副產(chǎn)物FCW-3的形成，而且原料4-(2,3-環(huán)氧丙烷氧基)咔唑的價(jià)格較4-羥基咔唑貴的多，因此企業(yè)一般很少采用該方法生產(chǎn)卡維地洛。

專(zhuān)利 WO0200216[10]所述辦法是在路線 2的基礎(chǔ)上，通過(guò)增加反應(yīng)物2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺（5）的量從而減少副產(chǎn)物FCW-3的量；在理論上隨著5的量逐漸增加產(chǎn)物卡維地洛的產(chǎn)率就越高。

圖2 卡維地洛合成路線1

圖3 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)

圖4 卡維地洛合成路線2

專(zhuān)利CN102190613A[11]中提及的工藝路線同專(zhuān)利 WO0200216[10]相似，只是改變反應(yīng)條件，該篇專(zhuān)利將原料投加方式、原料比、反應(yīng)溶劑等條件優(yōu)化，將4-(2,3-環(huán)氧丙烷氧基)咔唑溶解于四氫呋喃并滴加到 2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺甲苯溶液中，該方法收率高、成本低，操作簡(jiǎn)單易行，但是四氫呋喃、甲苯是一類(lèi)毒性較大的溶劑，在員工及環(huán)境防護(hù)、溶劑回收等方面必須增加大量的人力物力的投入。

1.3 以1,3-環(huán)己二酮（2）為起始原料的反應(yīng)

王豫輝等[12]設(shè)計(jì)的工藝路線是參照其他文獻(xiàn)經(jīng)改進(jìn)而獲得，該工藝路線是以 1,3-環(huán)己二酮為起始原料，將苯肼滴加入其中，經(jīng)親核加成、脫水形成一個(gè)腙結(jié)構(gòu)的中間體6，由于中間體6的亞胺結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定再經(jīng)水解、脫水、還原獲得4-羥基咔唑（2），最后依次與環(huán)氧氯丙烷、鄰甲氧基苯氧乙胺經(jīng)親核取代反應(yīng)得到卡維地洛（1）（圖5）。

該反應(yīng)中由于起始原料有兩個(gè)羰基結(jié)構(gòu)，所以在生成中間體6的時(shí)候可能會(huì)產(chǎn)生含有兩個(gè)腙結(jié)構(gòu)的副產(chǎn)物，而且在 2到 4的反應(yīng)中也會(huì)有副產(chǎn)物FCW-1和FCW-2的形成；在最后成卡維地洛的反應(yīng)步驟中會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物FCW-3，因此本工藝路線較長(zhǎng)、且相對(duì)于前兩種合成路線會(huì)多產(chǎn)生一種副產(chǎn)物，使最終獲得的卡維地洛收率較前兩種方法更低。

2 氮上含有保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)

2.1 以芐胺和 1-(2-溴-乙氧基)-2-甲氧基苯為原料的反應(yīng)

專(zhuān)利EP0918055及中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)中公開(kāi)了卡維地洛及其制備方法，該方法是先將工藝路線1中原料2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺中氮上的一個(gè)H保護(hù)起來(lái)，即以芐胺和 1-(2-溴-乙氧基)-2-甲氧基苯為原料經(jīng) SN2反應(yīng)生成中間體N-[2-(2'-甲氧基-苯氧基)-乙基]-芐胺（9），然后再與4經(jīng)開(kāi)環(huán)親核取代反應(yīng)生成10，接著10再脫去保護(hù)基團(tuán)生成1（圖6）[13-14]。

該工藝路線由于使用芐基作為氮上的保護(hù)基團(tuán)使得氮上只有一個(gè)活潑氫，避免了副產(chǎn)物 FCW-3的形成，同時(shí)在反應(yīng)中使用中間體（4）作為另一種原料，所以在反應(yīng)中可以避免副產(chǎn)物 FCW-1、FCW-2產(chǎn)生；但是由于該路線的反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，且反應(yīng)過(guò)程中所使用的催化劑 Pd的價(jià)格昂貴，而且在反應(yīng)中若是中間體（7）沒(méi)有完全除去，會(huì)使得7也與4進(jìn)行親核取代反應(yīng)從而產(chǎn)生新的副產(chǎn)物，勢(shì)必使得最終卡維地洛（1）的總收率降低。

2.2 以苯基氯甲酸酯為起始原料的反應(yīng)

圖5 合成路線3

圖6 卡維地洛合成路線4

圖7 卡維地洛合成路線5

2001年，Pittelkow等[15]以苯基氯甲酸酯（11）為原料與 1,3-二氯異丙醇經(jīng)親核加成反應(yīng)生成化合物 13；化合物13再與2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺發(fā)生酯的胺解反應(yīng)生成含有酰胺結(jié)構(gòu)的化合物 14；化合物 14經(jīng)分子內(nèi)親核取代形成含五元環(huán)酰胺酯結(jié)構(gòu)的化合物 15；接著中間體2上的羥基經(jīng)親核取代使中間體15轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?6的結(jié)構(gòu)；最后16經(jīng)酸水解生成最終產(chǎn)物卡維地洛（1）（圖7）。

該合成路線通過(guò)分子內(nèi)成環(huán)使N上只有一個(gè)活潑氫，從而避免副產(chǎn)物 FCW-1、FCW-2和 FCW-3的產(chǎn)生，而且相對(duì)于路線4可以避免引入中間體芐基化合物，但是由于中間體13中有兩個(gè)酯的結(jié)構(gòu)，都有發(fā)生酯的胺解的可能性，因此在酯的胺解反應(yīng)中可能會(huì)形成多種副產(chǎn)物，而且該工藝路線較長(zhǎng)，因此最終會(huì)使得卡維地洛的總產(chǎn)率變得極低。

2.3 以4-羥基咔唑?yàn)槠鹗荚系姆磻?yīng)

Arndt等[16]及Madhusudhan等[17]提出的合成路線如下：是以逐漸延長(zhǎng)4-羥基咔唑的側(cè)鏈來(lái)合成一個(gè)含有酰胺內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的中間體18，然后經(jīng)縮合、水解得卡維地洛（1）。該合成路線都是以4-羥基咔唑及環(huán)氧氯丙烷為起始原料合成4-(2,3-環(huán)氧丙氧基)咔唑（5），然后經(jīng) 2種方法分別合成中間體（18）（圖8）。

方案一：4-羥基咔唑首先與3經(jīng)親核取代反應(yīng)生成中間體（4），然后氨再與4經(jīng)親核取代的開(kāi)環(huán)反應(yīng)生成17，最后在堿性環(huán)境下再與C2H5COCl反應(yīng)生成含有酰胺內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的中間體18。而在生成中間體4的過(guò)程中無(wú)法避免副產(chǎn)物FCW-1、FCW-2的產(chǎn)生，由于中間體 17在弱堿性環(huán)境下只有伯胺與C2H5COCl反應(yīng)。

圖8 卡維地洛合成路線6

方案二：是以環(huán)氧咔唑作為起始原料，相對(duì)于方案一雖然可以縮短反應(yīng)步驟，但是環(huán)氧咔唑原料的價(jià)格較4-羥基咔唑貴，二者反應(yīng)機(jī)理相似。最后中間體18與中間體19經(jīng)親核取代、羰基還原作和雜環(huán)水解得到卡維地洛產(chǎn)品。

該工藝路線起始原料來(lái)源豐富，而且所使用到的有機(jī)溶劑都是一些毒性較小的溶劑，且形成的雜環(huán)結(jié)構(gòu)可以有效的避免副產(chǎn)物FCW-3的產(chǎn)生；但是反應(yīng)中使用的 DMSO、DMF這類(lèi)溶劑沸點(diǎn)較高，因此比較難除去；NaN3是一種高毒性的管制試劑，難以大批量的獲得，反應(yīng)中使用到的Pd及Cs2CO3等催化劑價(jià)格昂貴，同時(shí)該反應(yīng)路線較路線1和路線2都長(zhǎng)，因此最終所獲得的卡維地洛的總收率及純度較低。

2.4 以環(huán)氧氯丙烷（ECH）、4-羥基咔唑的鈉鹽為原料的反應(yīng)

由 Anand Kumar等[18]設(shè)計(jì)的合成卡維地洛的工藝路線如下：該路線是以環(huán)氧氯丙烷（ECH）、4-羥基咔唑的鈉鹽及1-(2-碘乙氧基)-2-甲氧基苯（5）為原料依次經(jīng)過(guò)開(kāi)環(huán)的親核取代、然后再親電加成、最后經(jīng)重排得到中間體21，中間體21再經(jīng)兩步親核取代反應(yīng)及最后水解得到粗產(chǎn)品卡維地洛（1），最后將所得的粗產(chǎn)品經(jīng)重結(jié)晶獲得較高化學(xué)純度的卡維地洛（1）（圖9）。

這種方法制得高化學(xué)純度的卡維地洛，反應(yīng)中形成的產(chǎn)物18的結(jié)構(gòu)（同芐基保護(hù)N上氫的原理類(lèi)似）可有效地避免副產(chǎn)物FCW-3的產(chǎn)生，而且在反應(yīng)中也不會(huì)有副產(chǎn)物FCW-1和FCW-2的產(chǎn)生。但是由于該反應(yīng)的工藝路線較長(zhǎng)，因此最終卡維地洛的總收率較低。同時(shí)在反應(yīng)中所使用到的KOCN是一種毒性較大的試劑，而且還得利用相轉(zhuǎn)移催化劑以及較難蒸除的高沸點(diǎn)、中等強(qiáng)度毒性的 DMF有機(jī)溶劑以及需要購(gòu)買(mǎi)多種中間體，可能會(huì)造成環(huán)境污染及增加企業(yè)的生產(chǎn)成本。

2.5 以 2,3-二氫-1H-咔唑-4(9H)-酮（化合物 1）為原料的反應(yīng)

2005年，Kankan等[19]以 2,3-二氫-1H-咔唑-4(9H)-酮為原料在堿性條件下經(jīng)催化脫氫及羰基的親核加成反應(yīng)生成4-羥基-9H-咔唑，然后再與ECH在強(qiáng)堿催化下經(jīng)分子間親核取代以及分子內(nèi)親核取代生成4-(2,3-環(huán)氧丙氧基)-9H-咔唑（4），中間體4接著與N-芐基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺反應(yīng)生成N-芐基卡維地洛；最后通過(guò) Pd催化氫化脫去芐基獲得卡維地洛（圖10）。

該工藝路線以4-羥基咔唑的前體以及含芐基保護(hù)的中間體9為原料合成卡維地洛產(chǎn)品，整個(gè)工藝路線與路線1反應(yīng)條件相似，因此也無(wú)法避免副產(chǎn)物FCW-1、FCW-2和FCW-3的形成，且工藝路線較路線1長(zhǎng)。

2.6 本文作者提出的合成路線

綜上所述可以得出在以上路線中N上不含保護(hù)基團(tuán)的合成方法中，因?yàn)榈虾袃蓚€(gè)活潑氫，因此無(wú)法避免副產(chǎn)物FCW-3的形成，若是選取環(huán)氧咔唑（4）作為合成的起始原料，雖然可以有效的避免副產(chǎn)物FCW-1和FCW-2，但是環(huán)氧咔唑比4-羥基咔唑（2）的價(jià)格昂貴，因此會(huì)增加企業(yè)生產(chǎn)成本，而選取4-羥基咔唑或其前體化合物作為起始原料，雖然可以降低原料成本，但是無(wú)法避免副產(chǎn)物FCW-1和FCW-2的產(chǎn)生，使得卡維地洛的收率大大降低。而N上含保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)，因?yàn)楸Ｗo(hù)基團(tuán)的引入，則會(huì)使合成步驟變多，或在反應(yīng)中可能形成其他新的雜質(zhì)，因此導(dǎo)致卡維地洛的收率降低以及產(chǎn)品無(wú)法達(dá)標(biāo)。

圖9 合成路線7

圖10 合成路線8

考慮到起始原料來(lái)源、價(jià)格及合成路線的長(zhǎng)短以及雜質(zhì)等多方面因素，本文作者課題組在路線 1的基礎(chǔ)上結(jié)合路線6的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，通過(guò)改變起始原料的摩爾比、改用滴加的方式及將氫氧化鈉改為摩爾比為 1∶1的氫氧化鈉和碳酸鉀催化劑來(lái)增加環(huán)氧咔唑（4）；在路線1的第二步反應(yīng)中進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件，最終生成的卡維地洛原料藥的收率為84.01%，純度為99.9%以上，整個(gè)工藝的總產(chǎn)率為73.23%。而且該方法工藝路線較短、所使用到的催化劑、有機(jī)溶劑等都是價(jià)格便宜、無(wú)污染及可回收的低毒性試劑。

3 結(jié) 語(yǔ)

卡維地洛的生產(chǎn)已有三十余年歷史，合成路線眾多，本文總結(jié)了各種合成路線的優(yōu)缺點(diǎn)，最后提出優(yōu)化的合成路線，收到了很好的效果。

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