靳 英，顏 偉，張藍(lán)寧，馬艷敏，楊 潔，李明陽(yáng)，尹 彤

153例急性冠脈綜合征患者二聯(lián)抗血小板治療的臨床觀察

靳 英，顏 偉，張藍(lán)寧，馬艷敏，楊 潔，李明陽(yáng)，尹 彤

目的 觀察急性冠脈綜合征(ACS)長(zhǎng)期應(yīng)用二聯(lián)抗血小板治療中的心血管事件與出血風(fēng)險(xiǎn)。方法 自2011年9月1日～2012年9月1日連續(xù)募集在解放軍總醫(yī)院心血管研究所住院并明確診斷為ACS的患者168例，給予常規(guī)二聯(lián)抗血小板(氯吡格雷+阿斯匹林)治療，定期隨訪至1年，觀察患者心血管事件與出血并發(fā)癥。結(jié)果 隨訪153例，其中老年組87例，年輕組66例，均無(wú)嚴(yán)重出血事件發(fā)生。老年組出現(xiàn)輕微出血5例，心血管事件14例；年輕組輕微出血9例，心血管事件12例。ACS患者二聯(lián)抗血小板治療1年，老年人與年輕人兩組之間比較，心血管事件與出血并發(fā)癥的發(fā)生率相似(P>0.05 )。結(jié)論 老年ACS患者長(zhǎng)期二聯(lián)抗血小板治療并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，用藥相對(duì)安全。

急性冠脈綜合征；二聯(lián)；抗血小板；出血；心血管事件

臨床上多個(gè)指南推薦急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者應(yīng)用阿斯匹林與氯吡格雷二聯(lián)抗血小板治療，時(shí)間至少9個(gè)月～1年，以減少支架內(nèi)血栓形成、再狹窄、原有冠脈病變加重等不良事件?？寡“逯委煂?duì)預(yù)防和治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的作用已完全得到確定，而在臨床實(shí)際工作中，對(duì)老年患者出血問(wèn)題的擔(dān)憂成為決定用藥時(shí)間的重要因素，目前關(guān)于二聯(lián)抗血小板治療的時(shí)間還有爭(zhēng)議[1]。本研究擬通過(guò)對(duì)ACS患者進(jìn)行二聯(lián)抗血小板治療預(yù)防血栓并隨訪，旨在探討和評(píng)估老年人長(zhǎng)期二聯(lián)抗血小板治療預(yù)防血栓的效果與出血風(fēng)險(xiǎn)，在抗血栓和防出血之間尋找平衡，為尋求臨床最佳治療方案提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 入選對(duì)象 募集2011年9月1日～2012年9月1日在解放軍總醫(yī)院心血管研究所住院的ACS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)漢族、性別不限；(2)診斷為ACS患者，包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死以及ST段抬高型心肌梗死；(3)入選前均未服用過(guò)氯吡格雷或噻氯匹啶，未靜脈使用肝素；(4)自愿參加本研究并已簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已知有二聯(lián)抗血小板治療禁忌證；(2)慢性炎癥性疾??；(3)服用甾體或非甾體抗炎藥；(4)有活動(dòng)性出血、出血體質(zhì)、有出血傾向以及血液疾??；(5)近1個(gè)月內(nèi)有深部穿刺和/或大手術(shù)病史(含眼科或腦科手術(shù))；(6)可疑的主動(dòng)脈夾層、心包炎和亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎；(7)已知對(duì)研究藥物或器械過(guò)敏者(普通肝素、阿斯匹林、氯吡格雷、不銹鋼、造影劑等)或過(guò)敏體質(zhì)者；(8)惡性腫瘤及嚴(yán)重肝、腎功能減退(膽紅素>300 mmol/L、血清肌酐>176 μmol/L)、妊娠期和哺乳期婦女。共納入168例患者，失訪14例，因其他原因死亡1例，共隨訪153例，年齡35～88(65.6±11.0)歲，其中男98例，女55例；不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)135例，心肌梗死19例[非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)4例，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)15例]；并發(fā)高血壓89例，糖尿病33例，高脂血癥51例，心肌梗死史35例，腦卒中史30例。

1.2 治療方法 所有患者均按病情需要給予硝酸酯類、β受體阻滯劑與ACEI/ARB等藥物，并按病情需要行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)或PTCA及藥物洗脫支架治療，常規(guī)進(jìn)行阿斯匹林(100 mg/d)及氯吡格雷(75 mg/d)聯(lián)合抗血小板治療，持續(xù)時(shí)間≥1年。

1.3 觀察指標(biāo) 詳細(xì)記錄隨訪期間主要心血管事件及出血并發(fā)癥。主要心血管事件包括心血管性死亡、心肌梗死、卒中、再次介入治療(PCI)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)及復(fù)發(fā)心絞痛。出血并發(fā)癥包括嚴(yán)重出血和輕微出血，嚴(yán)重出血包括血紅蛋白下降至50 g/L、顱內(nèi)出血、引起嚴(yán)重低血壓要求外科手術(shù)、致命性出血、輸血4 U及以上，常見為上消化道大出血及腦出血；輕微出血是指除嚴(yán)重出血以外的其他出血情況，如皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、黑便，根據(jù)癥狀、體征及相關(guān)檢查確診。

1.4 隨訪 隨訪1年，采用電話、門診和住院復(fù)查的隨訪方式；隨訪終點(diǎn)：腦卒中(包括缺血性腦卒中與出血性腦卒中)、心血管死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、冠脈再狹窄。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較 以年齡≥65歲為老年人，將本研究中的患者劃分為老年組[(70.4±7.0)歲]與年輕組[(50.5±6.1)歲]。兩組比較，老年患者糖尿病比率、女性比率高，符合疾病發(fā)病規(guī)律。年輕患者吸煙比例明顯高于老年患者，這可能是年輕ACS患者重要的危險(xiǎn)因素。老年患者他汀類藥物使用率明顯低于年輕人，可能為醫(yī)患雙方對(duì)藥物在老年人中副作用發(fā)生率增加的顧慮所致。非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的使用率在老年人中明顯高于年輕人，這可能是老年患者在合并高血壓時(shí)聯(lián)合用藥中優(yōu)先選擇鈣離子拮抗劑的緣故。上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組其余臨床資料均無(wú)顯著性差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

注：與年輕組比較，①P<0.05

表2 心血管事件及出血并發(fā)癥的比較(例)

2.2 隨訪結(jié)果 隨訪觀察1年間，老年組中有2例死亡，原因分別為外傷及腦梗死，有12例失訪；年輕組2例失訪，總計(jì)隨訪153例。

全部隨訪患者無(wú)嚴(yán)重出血病例。老年組出現(xiàn)心血管事件14例，其中1例因腦梗死死亡，1例于術(shù)后15 d支架內(nèi)血栓形成、發(fā)生心肌梗死；2例均為支架內(nèi)再狹窄，分別發(fā)生于術(shù)后4個(gè)月及10個(gè)月，均因病情嚴(yán)重行再次PCI治療；1例因其他冠脈出現(xiàn)嚴(yán)重狹窄而行PCI治療；另有復(fù)發(fā)心絞痛7例。年輕組出現(xiàn)心血管事件11例，其中1例于7個(gè)月時(shí)出現(xiàn)其他冠脈狹窄而行介入治療，1例于6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成，1例于1個(gè)月時(shí)出現(xiàn)缺血性腦卒中，另有復(fù)發(fā)心絞痛8例。老年組出現(xiàn)輕微出血5例，年輕組9例，另有1例出現(xiàn)血小板下降，期間停氯吡格雷2個(gè)月后恢復(fù)用藥，未再出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，兩組所有心血管事件與出血并發(fā)癥的發(fā)生率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表2)。進(jìn)一步將患者按是否氯吡格雷抵抗分為氯吡格雷抵抗組(CR組)與非抵抗組(NCR組)，所有心血管事件與出血事件比較，均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

3 討論

ACS是一組有關(guān)急性心肌缺血的臨床表現(xiàn)的總稱，目前臨床上常用的抗血小板聚集藥物為阿司匹林和氯吡格雷。多個(gè)研究[2-3]證實(shí)，在阿斯匹林基礎(chǔ)上使用氯吡格雷可以使ACS的聯(lián)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率明顯下降，因此，各大指南推薦ACS患者二聯(lián)抗血小板治療，以最大程度地預(yù)防血栓事件的發(fā)生。

在二聯(lián)抗血小板治療中，出血主要發(fā)生在第1年，如果第1年里未經(jīng)歷嚴(yán)重和中度出血的患者以后的出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)減少[4]。隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人比年輕人更容易發(fā)生出血事件。但臨床針對(duì)老年ACS患者二聯(lián)抗血小板治療長(zhǎng)期用藥的有效性及安全性的研究較少，而且用藥時(shí)間也并不完全一致。本研究對(duì)ACS患者給予二聯(lián)抗血小板治療后隨訪觀察1年，期間兩組均無(wú)嚴(yán)重出血病例，而輕微出血與心血管事件復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率在兩組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。因此，在臨床實(shí)踐中，我們可根據(jù)患者血栓形成和出血的風(fēng)險(xiǎn)高低，以1年為標(biāo)志點(diǎn)并作為治療期限是合理的。同時(shí)，將氯吡格雷抵抗定義為20 μmol/LADP誘導(dǎo)的血小板聚集率≥50%[5]，本研究結(jié)果顯示，老年組與年輕組ACS患者間氯吡格雷抵抗的發(fā)生率相似(P>0.05)，兩組間出血與心血管事件的發(fā)生率均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。表明老年患者長(zhǎng)期二聯(lián)治療能顯著抗血小板聚集而減少心血管事件的發(fā)生，可明顯減少患者死亡、心肌梗死及血栓形成的發(fā)生率，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于老年患者是安全有效的。

本研究結(jié)果表明，長(zhǎng)期二聯(lián)抗血小板治療在降低老年ACS患者心血管事件發(fā)生率的同時(shí)，與年輕患者有著相似的出血風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到本研究中老年組糖尿病患者較多，可能與他汀類藥物應(yīng)用不充分有關(guān)，所以在降低老年ACS患者心血管事件發(fā)生率方面，相比年輕患者受益可能更多，上述事件的風(fēng)險(xiǎn)可能與氯吡格雷聚集率無(wú)明顯相關(guān)。當(dāng)然，本研究中患者人群偏少，而且沒(méi)有按照危險(xiǎn)分層進(jìn)行分組，在下一步的研究中，我們將收集更大的樣本量，對(duì)氯吡格雷的最佳負(fù)荷劑量和最佳給藥時(shí)機(jī)、對(duì)二聯(lián)抗血小板治療的藥物應(yīng)用療效及安全性進(jìn)行深入的研究，以獲得最佳的臨床療效，以期給較多的老年ACS患者帶來(lái)福音。

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Clinical observation on dual antiplatelet therapy in 154 cases of acute coronary syndrome

Jin Ying1,Yan Wei1,Zhang Lanning2,Ma Yanmin1,Yang Jie2,Li Mingyang1,Yin Tong2

1.Cadres' Ward,General Hospital of the Air Forces of PLA,Beijing,100142,China;2.Institute of Geriatric Angiocardiopathy,General Hospital of PLA,Beijing,100853,China

Objective To observe the cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome(ACS)who

long term dual antiplatelet therapy and to evaluate the risk of bleeding.Methods 168 patients with ACS who were hospitalized between September 2011 and September 2012 in the institute of geriatric cardiology of PLA General Hospital were selected and received the conventional dual antiplatelet therapy(clopidogrel + aspirin).The regular follow-up was made during the late one year.The patients' cardiovascular events and complications of bleeding were observed.Results 153 cases were followed up,including 87 cases in senile group and 66 ones in young group.There was no case of severe bleeding events.In the senile group,there were 5 cases of mild bleeding and 14 ones of cardiovascular events.In the young group,there were 9 cases of mild bleeding and 12 ones of cardiovascular events.The ACS patients had received the dual antiplatelet therapy for one year.The incidences of cardiovascular events and bleeding complications between the senile and the young group were the similar(P>0.05).Conclusions Long term dual antiplatelet therapy on senile ACS patients does not increase the risk of bleeding.The medication is relatively safe.

acute coronary syndrome;bigeminy;antiplatelet;bleeding;cardiovascular event

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81100215,30971259)；解放軍總醫(yī)院臨床扶持基金(2012FC-TSYS-3042)

100142 北京，解放軍空軍總醫(yī)院干部病房(靳 英，顏 偉，馬艷敏，李明陽(yáng))；解放軍總醫(yī)院老年心血管病研究所(張藍(lán)寧，楊 潔，尹 彤)

尹 彤，電話：010-66936782；E-mail：yintong2000@yahoo.com

R 541.4

A

1004-0188(2014)04-0352-04

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.04.002

2014-01-23)