嚴(yán) 紅，趙海軍

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院血液科，安徽 安慶 246003）

達(dá)沙替尼治療伊馬替尼耐藥的BCR／ABL陽(yáng)性白血病

嚴(yán) 紅，趙海軍

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院血液科，安徽 安慶 246003）

目的 評(píng)價(jià)達(dá)沙替尼治療伊馬替尼耐藥的 BCR／ABL陽(yáng)性白血病的療效和安全性。方法 對(duì)9例伊馬替尼耐藥的慢性髓系白血?。–ML）或Ph陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病（Ph+ALL）患者，給予達(dá)沙替尼100～140 mg·d-1口服治療，評(píng)估療效和耐受情況。結(jié)果 9例伊馬替尼耐藥的BCR／ABL陽(yáng)性白血病，2例CML-CP患者均獲得CHR，1例達(dá) CCyR；5例 CML-BC患者中4例獲得CHR和PCyR，1例NR；2例Ph+ALL患者中1例檢測(cè)到E255V突變，采用達(dá)沙替尼治療達(dá)CHR和PCyR，1例誘導(dǎo)緩解時(shí)，同時(shí)行 VDP方案化療，繼發(fā)嚴(yán)重感染死亡。結(jié)論 達(dá)沙替尼治療伊馬替尼耐藥的 BCR／ABL陽(yáng)性白血病患者可獲得血液學(xué)甚至細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，且耐受性好。

達(dá)沙替尼；伊馬替尼；白血病

慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）是一種發(fā)生在造血干細(xì)胞的惡性骨髓增殖性疾病，其病程通常分為慢性期（chronic phase，CP），加速期（accelerated phase，AP）及急變期（blastic crisis，BC）三個(gè)階段。約95%的 CML患者都有特異的細(xì)胞遺傳學(xué)改變。即出現(xiàn) 9號(hào)染色體和22號(hào)染色體交互易位 t（9；22）（q34；q11）形成的ph染色體；從而產(chǎn)生 BCR／ABL融合基因，該融合基因編碼產(chǎn)生具有高酪氨酸激酶活性的 BCR／ABL融合蛋白，酪氨酸激酶抑制劑（throsine kinase inhibitor，TKI）可以阻斷 BCRABL融合基因的活性，伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病，生存方面明顯優(yōu)于 α-干擾素，羥基脲和馬利蘭［1］。然而，約25%的CML患者達(dá)不到緩解，或在緩解后由于BCR／ABL激酶區(qū)域點(diǎn)突變及過度擴(kuò)增常導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。

近年來第二代酪氨酸激酶抑制劑：尼羅替尼、達(dá)沙替尼，在伊馬替尼的基礎(chǔ)上改進(jìn)了分子結(jié)構(gòu)，優(yōu)化了與 ABL激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，對(duì) BCR-ABL具有更強(qiáng)的抑制作用，并能夠克服 BCR-ABL激酶突變而產(chǎn)生的耐藥（T315I突變除外）［2］。Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)表明達(dá)沙替尼可以延長(zhǎng)伊馬替尼耐藥的 CML患者的無進(jìn)展生存期，提高細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率［3］。

我院自2012年6月以來，應(yīng)用二代TKI—達(dá)沙替尼（dasatinib）治療伊馬替尼耐藥的 CML患者9例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例均為我院2012年6月至2013年6月的門診及住院患者，共9例。其中男 3例，女 6例，年齡23～73歲，中位年齡 48歲。9例患者中包括CML慢性期（CP）2例；急變期（BC）5例；Ph+ALL 2例。其中2例為CML-CP，伊馬替尼治療2年，再次出現(xiàn)BCR-ABL融合基因，1例出現(xiàn)ABL激酶突變；5例達(dá)急變，其中2例出現(xiàn)ABL激酶突變；2例 Ph+ALL，1例為應(yīng)用伊馬替尼開始有效，1年后疾病復(fù)發(fā)，BCR／ABL轉(zhuǎn)陽(yáng)，并出現(xiàn) ABL激酶突變而換用二代 TKI—達(dá)沙替尼，1例誘導(dǎo)緩解時(shí)，同時(shí)行 VDP方案化療，繼發(fā)嚴(yán)重感染死亡。見表1。

表1 達(dá)沙替尼治療 CML及 Ph+ALL患者的臨床資料

1.2 給藥方法 所有患者均給予達(dá)沙替尼（美國(guó)施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)）口服，每日1次，每次100 mg，急變患者每日2次，每次70 mg。達(dá)沙替尼治療期間出現(xiàn)并發(fā)癥予以對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)估 用藥前查血常規(guī)，心電圖，肝腎功能，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，Ph染色體及 BCR／ABL融合基因和ABL激酶突變檢測(cè)；服藥期間復(fù)查血常規(guī)、心電圖、肝腎功能及外周血分類；服藥第3，6，12個(gè)月時(shí)復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)，Ph染色體和 BCR／ABL融合基因，同時(shí)密切觀察患者的臨床癥狀和體征的變化。Ph+ALL患者則聯(lián)合化療，化療結(jié)束后即復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)。

療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2009年歐洲白血病網(wǎng)（ELN）指南如下：血液學(xué)效應(yīng)：完全緩解（CHR）：外周血WBC＜10×109· L-1，嗜堿性粒細(xì)胞＜5%，外周血無中幼粒細(xì)胞、早幼粒細(xì)胞和原粒細(xì)胞，PLT＜450×109·L-1，脾臟不可觸及。細(xì)胞遺傳學(xué)效應(yīng)：（1）完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）：無 Ph+中期分裂相細(xì)胞；（2）部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（PCyR）：Ph+中期分裂相細(xì)胞1% ～35%；（3）次要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（mCyR）：Ph+中期分裂相細(xì)胞36%～65%；（4）微小細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（minCyR）：Ph+中期分裂相細(xì)胞 66% ～95%；（5）無反應(yīng)（noCyR）：Ph+中期分裂相細(xì)胞 ＞95%。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 自2012年6月至 2013年6月，我院收治的7例 CML患者和 2例 Ph+ALL患者，根據(jù)2011年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南均為對(duì)伊馬替尼耐藥。9例患者中1例 Ph+ALL患者，開始應(yīng)用伊馬替尼聯(lián)合化療治療，均達(dá)CHR及 PCyR，1年后均出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，查 BCR／ABL （+），并出現(xiàn) E255V突變，而換用二代TKI-達(dá)沙替尼；1例患者應(yīng)用達(dá)沙替尼聯(lián)合 VDP方案化療，并發(fā)肺部感染，治療無效死亡。7例 CML患者中2例為慢性期（CP），伊馬替尼治療2年，再次出現(xiàn) BCR-ABL融合基因，其中1例出現(xiàn) ABL激酶突變；5例達(dá)急變期（BC），其中 1例曾用干擾素，羥基脲治療，5年急變，給予尼羅替尼治療1年后再次急變，并出現(xiàn) Y253H突變，給予達(dá)沙替尼達(dá) CHR?，F(xiàn)有7例患者仍在隨訪。

2.2 血液學(xué)效應(yīng) 9例患者中2例 Ph+ALL患者應(yīng)用伊馬替尼耐藥后換用二代 TKI—達(dá)沙替尼后，1例達(dá) CHR，而行臍血移植；1例患者應(yīng)用達(dá)沙替尼聯(lián)合VDP方案化療，并發(fā)肺部感染，治療無效死亡。7例 CML患者應(yīng)用二代TKI—達(dá)沙替尼，2例CML-CP患者2例獲得CHR；5例CML-BC，1例曾用干擾素，羥基脲治療，5年急變，給予尼羅替尼治療1年后再次急變，并出現(xiàn) Y253H突變，給予達(dá)沙替尼達(dá) CHR；1例曾用干擾素，羥基脲治療，3年急變，給予達(dá)沙替尼治療NR；另2例伊馬替尼治療中出現(xiàn)急變，給予達(dá)沙替尼達(dá)治療達(dá) CHR。治療中臨床癥狀及體征改善明顯，達(dá)到血液學(xué)緩解的中位時(shí)間為1個(gè)月。

2.3 細(xì)胞遺傳學(xué)效應(yīng) 9例患者中，2例 Ph+ALL患者中 1例獲得 PCyR，而行臍血移植；1例繼發(fā)感染死亡。2例 CMLCP患者中 1例獲得 CCyR，1例服藥時(shí)間短，未檢測(cè)；5例CML-BC患者中4例獲得 CHR，其中3例獲得 PCyR，1例服藥時(shí)間短，尚未行分子學(xué)檢測(cè)，1例 NR。

2.4 安全性評(píng)估 9例患者在服用達(dá)沙替尼過程中，非血液學(xué)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹，惡心，腹瀉，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，均能耐受。部分患者出現(xiàn)膽紅素及肝酶的升高，對(duì)癥保肝治療后好轉(zhuǎn)。未發(fā)現(xiàn)胸腔積液及 Q-T間期延長(zhǎng)。血液學(xué)不良反應(yīng)有2例出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少，4例出現(xiàn)3～4級(jí)血小板減少，短暫停藥或促造血治療后血象漸恢復(fù)。

3 討論

慢性粒細(xì)胞白血病是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，分子靶向藥物—伊馬替尼的出現(xiàn)為 CML的治療帶來了革命性的進(jìn)展，成為人類歷史上第一個(gè)直接針對(duì)致病基因進(jìn)行靶標(biāo)治療的抗腫瘤藥物的成功典范。伊馬替尼應(yīng)用于臨床，開啟了 CML治療劃時(shí)代的里程碑［4］。盡管伊馬替尼對(duì) CML患者有很好的治愈率，但還是有部分患者出現(xiàn)伊馬替尼耐藥或不耐受，而進(jìn)展到加速和急變，此時(shí)伊馬替尼療效較

差 ［5］。

二代 TKI的出現(xiàn)主要針對(duì)伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患者的治療，達(dá)沙替尼（dasatinib，Sprycel，BMS354825）是第二代 BCR／ABL酪氨酸激酶的特異性抑制劑，它能夠靶向作用于BCR／ABL融合基因，阻斷 BCR／ABL依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化。達(dá)沙替尼與ABL激酶結(jié)合的親和力要比伊馬替尼高300～1 000倍。在 START-C研究中，伊馬替尼耐藥或不耐受的 CML-CP患者接受達(dá)沙替尼（100 mg·d-1）治療，24個(gè)月是顯示無進(jìn)展生存為80%，OS為91%。達(dá)沙替尼也能使50%的患者獲得主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCyR）；只有 2%的患者在達(dá)到 MCyR后疾病進(jìn)展或死亡［6］。不同于伊馬替尼，它與激酶分子的活性和非活性形式都能夠結(jié)合，正因?yàn)檫@種特點(diǎn)，使得它對(duì)許多伊馬替尼耐藥的激酶突變都具有活性。體外細(xì)胞模型顯示，22個(gè)伊馬替尼耐藥的BCR-ABL突變中，達(dá)沙替尼對(duì)其中21個(gè)有活性，唯一例外的是 T315I突變［7］。

我們?cè)谂R床上應(yīng)用達(dá)沙替尼治療CML和 Ph+ALL患者，共9例，均為伊馬替尼耐藥。2例 Ph+ALL患者中 1例檢測(cè)到 E255V突變，采用達(dá)沙替尼治療達(dá) CHR和PCyR；2 例CML-CP患者均獲得CHR，1例達(dá)CCyR，；5例CML-BC患者中4例獲得CHR和PCyR，1例NR。獲得CCyR的占1／9＝11.1%，獲得 PCyR的 3／9＝33.3%，達(dá)沙替尼對(duì)伊馬替尼耐藥的 CML患者具有較好的近期療效，即使獲得近期療效，但其持續(xù)時(shí)間可能較短，較易發(fā)生疾病進(jìn)展，這可能與患者發(fā)生新的 BCR／ABL突變有關(guān)。

達(dá)沙替尼最常見的副作用是血液學(xué)方面的。其中 3～4級(jí)的粒細(xì)胞減少在慢性期和加速期患者中發(fā)生率分別為50%和70%；有49%的慢性期患者和82%的加速期患者發(fā)生3～4級(jí)的血小板減少，大多數(shù)急變期患者出現(xiàn)血細(xì)胞減少［8］。非血液學(xué)毒性包括胸腔積液，其在急變期患者中更常見。其它治療相關(guān)副作用包括惡心、皮疹、胃腸道出血、腹瀉、乏力、頭痛、表皮水腫和腹瀉、肝酶升高等，這些反應(yīng)大部分較輕。本組患者對(duì)達(dá)沙替尼引起的不良反應(yīng)其血液學(xué)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)血小板減少和白細(xì)胞減少，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。對(duì)3～4級(jí)的血細(xì)胞減少的患者，予以成分輸血及 GCSF等支持治療。而非血液學(xué)不良反應(yīng)以惡心、腹瀉為最常見，一般可耐受。

總之，達(dá)沙替尼為對(duì)伊馬替尼耐藥和不耐受的CML患者及Ph+ALL患者提供了一個(gè)有效并安全的治療手段。對(duì)于進(jìn)展到加速和急變的患者應(yīng)在其回到慢性期時(shí)建議其有條件可行干細(xì)胞移植治療。

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關(guān)于文稿中法定計(jì)量單位的書寫要求

本刊法定計(jì)量單位實(shí)行國(guó)務(wù)院1984年2月頒布的《中華人民共和國(guó)法定計(jì)量單位》，并以單位符號(hào)表示，具體使用參照1991年中華醫(yī)學(xué)會(huì)編輯出版部編輯的《法定計(jì)量單位在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用》一書。注意單位名稱與單位符號(hào)不可混合使用，如 ng ·kg-1·天-1應(yīng)改為ng·kg-1·d-1；組合單位符號(hào)中表示相除的斜線多于 1條時(shí)，應(yīng)采用負(fù)數(shù)冪的形式表示，如ng／kg／min應(yīng)采用 ng·kg-1·min-1的形式；組合單位中斜線和負(fù)數(shù)冪亦不可混用，如前例不宜采用 ng／kg·min-1的形式。在首次出現(xiàn)不常用的法定計(jì)量單位處用括號(hào)加注與舊制單位的換算系數(shù)，下文再出現(xiàn)時(shí)只列法定計(jì)量單位。人體及動(dòng)物體內(nèi)的壓力單位使用 mmHg或 cmH2O，但文中首次出現(xiàn)時(shí)用括號(hào)加注（1 mmHg＝0.133 kPa）。正文中時(shí)間的表達(dá)，凡前面帶有具體數(shù)據(jù)者應(yīng)采用 d、h、min、s，而不用天、小時(shí)、分鐘、秒。量的符號(hào)一律用斜體字母，如吸光度（舊稱光密度）的符號(hào)為 A，“A”為斜體字。

Dasatinib in treatment of imatinib-resistant BCR／ABL positive leukemia

YAN Hong，ZHAO Hai-jun
（Department of Hematonosis，Anqing Hospital Affiliated to Anhui Medical University，Anqing 246003，China）

This study was aimed to evaluate the efficacy and safety of dasatinib in BCR／ABL positive leukemia patients with resistance to imatinib.Method 9 patients with imatinib-resistant chronic myelogenous leukemia（CML）or Philadelphia chromosome positive acute lymphocytic leukemia（Ph+ALL）

100～140 mg·d-1dasatinib orally.Their overall survival and tolerance were evaluated.Results After the dasatinib treatment，2 patients with CML in chronic phase achieved complete hematologic response（CHR），one of them achieved complete cytogenetic response（CCyR）；4 of 5 patients with CML in blast crisis achieved CHR and partly cytogenetic response（PCyR）；one patient had no response.Treated with dasatinib，one patient with Ph+ALL，presented with E255V mutation，achieved CHR and PCyR.The other died of infection.Conlusion Receiving therapy of dasatinib，patients with resistance to imatinib could achieve CHR，even PCyR.

dasatinib；imatinib；leukemia

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.05.055

2014-01-13，

，2014-02-27）