丁華平，劉 慧，徐嗣昌，王小虎，丁元華＊，袁 宇＊

（1．揚州大學化學化工學院，江蘇 揚州225002；2．江蘇長青農(nóng)化股份有限公司，江蘇 揚州225000）

N－取代芳基酰胺化合物是一類重要的藥物中間體．近年來，多利用交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成含C—N鍵的化合物，其催化劑的選擇備受關(guān)注［1－2］．文獻［3－5］以鈀、鎳作為催化劑，反應(yīng)產(chǎn)率較高，但成本高，毒性較強，且局限性較大；因此，銅鹽催化鹵代芳烴和酰胺類化合物的C—N 偶聯(lián)反應(yīng)相繼被報道，如碘化亞銅［6－9］、硫酸銅［10］、氧化銅［11］等．但上述銅鹽作催化劑時，反應(yīng)一般需要使用N，N－二甲基甲酰胺（DMF）、硝基苯、N－甲基－2－吡咯烷酮（NMP）等高沸點溶劑，導(dǎo)致反應(yīng)后處理困難、過程復(fù)雜、產(chǎn)率較低且底物適用范圍窄．本文擬選擇鹵代芳烴和芳基酰胺為原料，乙酰丙酮銅為催化劑，甲苯作溶劑，1，2－環(huán)己二胺為配體，碳酸鉀作為堿，合成N－取代芳基酰胺類化合物．

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

85－1型磁力攪拌器（上海司樂儀器有限公司），ZF－1型三用紫外分析儀（上海顧村電光儀器廠），SHZ－D（Ⅲ）型循環(huán)水式多用真空泵（南京科爾儀器設(shè)備有限公司），DHG－9003型電熱恒溫鼓風干燥箱（上海更發(fā)制藥設(shè)備有限公司），R－3型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（瑞士Buchi公司），AVANCE－600核磁共振儀（德國Bruker公司），Bruker Tensor 27FT－IR紅外光譜儀（德國Bruker公司）．

碳酸鉀，1，2－環(huán)己二胺，甲苯，四氫呋喃，1，4－二氧六環(huán)，二甲亞砜，N，N－二甲基甲酰胺（國藥集團化學試劑有限公司，AR）；鄰甲基碘苯，間甲基碘苯，對甲基碘苯，間甲氧基碘苯，對甲氧基碘苯，芐醇，溴苯，對甲基溴苯，對硝基碘苯（天津Alfa Aesar公司，AR）；碘苯（上海阿拉丁試劑有限公司，AR）；乙酰丙酮銅（自制），芳基酰胺（自制）；柱層析硅膠，HSGF－254高效薄層層析硅膠板（煙臺江友硅膠開發(fā)有限公司）．

1．2 實驗步驟

1）苯甲酰胺的合成．向108mg（1mmol）芐醇和3mL 30% （質(zhì)量分數(shù)，下同）氨水的混合溶液中加入761mg（3mmol）碘，在60 ℃下攪拌2h后冷卻至0 ℃；向其中加入5mL氨水溶液，用分液漏斗緩慢滴加10mL 30%的H2O2溶液，在室溫下攪拌2h，再加入3mL飽和硫代硫酸鈉溶液；采用氯仿分3次萃取，每次15mL，合并有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去氯仿，粗產(chǎn)品通過柱層析分離提純．

2）乙酰丙酮銅的制備．將10g一水合醋酸銅溶解在300mL 水中，加熱至60 ℃，恒溫15min；待反應(yīng)液冷卻，邊攪拌邊加入20%的氫氧化鉀溶液至溶液的pH 值為8；產(chǎn)生的沉淀經(jīng)水洗滌、過濾后轉(zhuǎn)移入100mL燒杯中，加入11 mL 無水乙酰丙酮，攪拌，生成的藍色光澤晶體在室溫下放置30min，再置于冰水浴中15min，過濾，真空干燥，得到產(chǎn)品．

3）苯甲酰胺與鹵代芳烴的偶聯(lián)反應(yīng)．將13mg（0．05mmol）乙酰丙酮銅加入Schlenk管中，然后依次加入72．6mg（0．6 mmol）苯甲酰胺和138 mg（1．0 mmol）碳酸鉀，再在氮氣保護下加入102mg（0．5mmol）碘苯，13μL（0．05mmol）配體1，2－環(huán)己二胺和2mL甲苯，于110℃下加熱回流14h（通過薄板層析監(jiān)測反應(yīng)直至原料消失）．

2 結(jié)果與討論

2．1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以0．5mmol碘苯與0．6mmol苯甲酰胺的反應(yīng)（式（1））為例，對碘代芳烴的酰基化反應(yīng)條件進行優(yōu)化．

1）催化劑的選擇．對反應(yīng)（1）分別選用0．05mmol醋酸銅、乙酰丙酮鐵、乙酰丙酮銅、溴化銅為催化劑，反應(yīng)產(chǎn)率依次為45%，0，99%，60%，因此選擇采用乙酰丙酮銅作為催化劑．

2）配體的選擇．分別以0．05mmol L－脯氨酸、1，2－環(huán)己二胺、1，10－菲啰啉、乙二胺為配體，反應(yīng)產(chǎn)率依次為0，99%，65%，85%，故選擇1，2－環(huán)己二胺作為配體．

3）堿的篩選．分別以1mmol磷酸鉀、碳酸鉀、氟化鉀、氫氧化鉀、碳酸銫作堿性試劑，反應(yīng)產(chǎn)率依次為45%，99%，5%，90%，60%，故選擇碳酸鉀為堿．

4）溶劑的篩選．分別用2mL二甲基亞砜、N，N－二甲基甲酰胺、甲苯、四氫呋喃、1，4－二氧六環(huán)作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)產(chǎn)率依次為94%，95%，99%，0，0，故選擇甲苯作為溶劑．

2．2 反應(yīng)底物對產(chǎn)率的影響

通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化與篩選，確定最佳條件為：以0．6mmol苯甲酰胺與0．5mmol鹵代芳烴為底物，0．05mmol乙酰丙酮銅為催化劑，0．05mmol 1，2－環(huán)己二胺為配體，1mmol碳酸鉀為堿，2 mL甲苯為溶劑，110 ℃下加熱回流14h．

表1給出了一系列芳基酰胺與鹵代芳烴反應(yīng)（式（2））的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及產(chǎn)率．由表1可知：①當?shù)獗降泥?、間、對位被給電子基取代（如b～f）時，產(chǎn)率均可高達99%；而被吸電子基取代時（如g），產(chǎn)率降低為90%；②當反應(yīng)底物使用溴苯代替碘苯（如h～i）時，產(chǎn)率明顯降低，分別為70%，80%；③當苯甲酰胺的對位分別被給電子基取代（如j～k）時，產(chǎn)率仍高達99%；④當苯甲酰胺的鄰位被吸電子基取代（如l）時，空間位阻效應(yīng)增大，且官能團吸電子能力增強，產(chǎn)率明顯降低．

3 結(jié)論

本文提出選用乙酰丙酮銅為催化劑催化合成N－取代芳基酰胺的方法具有如下優(yōu)點：

1）選擇乙酰丙酮銅作催化劑，催化活性高，反應(yīng)產(chǎn)率最高可達到99%；

2）以碳酸鉀作為堿，避免使用氫氧化鈉等強堿，使得整個反應(yīng)體系比較溫和；

3）該反應(yīng)體系適用于含有不同取代基的鹵代芳烴與苯甲酰胺衍生物的反應(yīng)，工業(yè)應(yīng)用價值較高．

表1 乙酰丙酮銅催化酰胺與鹵代芳烴的反應(yīng)產(chǎn)率Tab．1 The yield of Copper（Ⅱ）acetylacetonate－catalyzed coupling reaction of amides and aryl halides %

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