張雨　李振山

【摘要】 隨著影像技術(shù)的發(fā)展，心周脂肪組織作為腹腔內(nèi)臟脂肪組織的一種特殊形式，越來越受到重視。盡管在評定心周脂肪諸多臨床研究較少，但是通過雙源CT、MRI及心臟超聲檢查等影像技術(shù)，多能證實心周脂肪組織與冠狀動脈粥樣硬化具有重要相關(guān)性。本文在參閱大量國內(nèi)外研究文獻的基礎(chǔ)上，對心周脂肪組織與冠狀動脈粥樣硬化相關(guān)性的研究進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】 心周脂肪組織； 冠狀動脈粥樣硬化； 雙源CT； MRI； 心臟超聲檢查

隨著人們生活水平的提高，冠狀動脈粥樣硬化已成為臨床上常見的、危害性大的一種心血管疾病，臨床研究證實，腹腔內(nèi)臟脂肪與冠心病等心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性，是導致冠狀動脈粥樣硬化的危險因素[1]。心周脂肪組織（Perieardial adipose tissue， PAT）是包繞于心臟周圍的腹腔內(nèi)臟脂肪，包括心包膜內(nèi)及心包膜外的全部脂肪含量，具有特有的解剖優(yōu)勢以及代謝活性，能夠迅速強化血管粥樣硬化效應，表明其可能在冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生及進展中起到重要作用[2]。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，心周脂肪組織作為腹腔內(nèi)臟脂肪組織的一部分，越來越受到重視。目前對評定PAT與冠心病研究報道較少，大多是針對心外膜脂肪（EAT）的研究，已有文獻記載，PAT與EAT具有很好的相關(guān)性，但是PAT與EAT體積相比，EAT體積的可重復性較差。目前可通過MRI、CT及超聲心動圖等影像學技術(shù)檢測PAT的體積、容積、厚度等相關(guān)指標。諸多臨床研究表明，通過雙源CT、MRI及心臟超聲檢查等影像技術(shù)，多能證實心周脂肪組織與冠狀動脈粥樣硬化具有重要相關(guān)性，可將PAT視為冠心病的危險標記物及預測冠心病的重要指標。本文在參閱大量國內(nèi)外研究文獻的基礎(chǔ)上，對心周脂肪組織與冠狀動脈粥樣硬化相關(guān)性的研究進展進行綜述。

1 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一組稱為動脈硬化的血管病中最常見、最重要的一種，各種動脈硬化的共同特點是動脈管壁增厚變硬、失去彈性和管腔縮小。動脈粥樣硬化的特點是受累動脈的病變從內(nèi)膜開始，先后有多種病變合并存在，包括局部有脂質(zhì)和復合糖類積聚、纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著形成斑塊，并有動脈中層的逐漸退變，繼發(fā)性病變尚有斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂及局部血栓形成（稱為粥樣硬化-血栓形成）?，F(xiàn)代細胞和分子生物學技術(shù)顯示動脈粥樣硬化病變具有巨噬細胞游移、平滑肌細胞增生，大量膠原纖維、彈力纖維和蛋白多糖等結(jié)締組織基質(zhì)形成，以及細胞內(nèi)、外脂質(zhì)積聚的特點。由于在動脈內(nèi)膜積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，因此稱為動脈粥樣硬化。鑒于動脈粥樣硬化雖僅是動脈硬化的一種類型，但因臨床上多見且意義重大，因此習慣上簡稱之“動脈硬化”，多指動脈粥樣硬化。本病病因尚未完全確定，研究表明，本病是多病因的疾病，即多種因素作用于不同環(huán)節(jié)所致，這些因素稱為危險因素。以下僅介紹幾項。

1.1 血脂異常 脂質(zhì)代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素，臨床資料表明，動脈粥樣硬化常見于高膽固醇血癥[3]。實驗動物給予高膽固醇飼料可以引起動脈粥樣硬化。近年的研究發(fā)現(xiàn)，總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇或極低密度脂蛋白膽固醇增高，相應的載脂蛋白B增高；高密度脂蛋白膽固醇減低，載脂蛋白A降低都被認為是危險因素。此外，脂蛋白（a）增高也可能是獨立的危險因素。在臨床實踐中，以TC及LDL-C增高最受關(guān)注。

1.2 高血壓 臨床及尸檢資料表明，高血壓患者動脈粥樣硬化發(fā)病率明顯增高[4]。60%～70%的冠脈粥樣硬化患者有高血壓，高血壓患者患本病較血壓正常者高3～4倍。收縮壓和舒張壓增高都與本病密切相關(guān)，可能由于高血壓時，動脈壁承受較高的壓力，內(nèi)皮細胞損傷，LDL-C易于進入動脈壁，并刺激平滑肌細胞增生，引發(fā)動脈粥樣硬化。

1.3 糖尿病和糖耐量異常 糖尿病患者中不僅本病發(fā)病率較非糖尿病者高出數(shù)倍，且病變進展迅速。本病患者糖耐量減低者也十分常見。糖尿病者多伴有高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥，如再伴有高血壓，則動脈粥樣硬化的發(fā)病率明顯增高。糖尿病患者還常有凝血第Ⅷ因子增高及血小板功能增強，加速動脈粥樣硬化血栓形成和引起動脈管腔的閉塞。近年的研究認為，胰島素抵抗與動脈粥樣硬化的發(fā)生有密切關(guān)系，2型糖尿病患者常有胰島素抵抗及高胰島素血癥伴發(fā)冠心病。

1.4 肥胖 標準體重（kg）=身高（cm）-105（或110）；體重指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高（m2）。超過標準體重20%或BMI>24者稱肥胖癥。肥胖也是動脈粥樣硬化的危險因素。肥胖可導致血漿甘油三酯及膽固醇水平的增高，并常伴發(fā)高血壓或糖尿病，近年研究認為肥胖者常有胰島素抵抗，導致動脈粥樣硬化的發(fā)病率明顯增高。

1.5 吸煙 與不吸煙者比較，吸煙者本病的發(fā)病率和病死率增高2～6倍，且與每日吸煙的支數(shù)呈正比。被動吸煙也是危險因素。吸煙者血中碳氧血紅蛋白濃度可達10%～20%。動脈壁內(nèi)氧合不足，內(nèi)膜下層脂肪酸合成增多，前列環(huán)素釋放減少，血小板易在動脈壁黏附聚集。此外，吸煙還可使血中HDL-C的原蛋白量降低，血清膽固醇含量增高，以致易患動脈粥樣硬化。另外，煙草所含尼古丁可直接作用于冠狀動脈和心肌，引起動脈痙攣和心肌受損。

對本病發(fā)病機制，曾有多種學說，包括脂質(zhì)浸潤學說、血栓形成學說、平滑肌細胞克隆學說等。近年多數(shù)學者支持“內(nèi)皮損傷反應學說”，認為本病各種主要危險因素最終都損傷動脈內(nèi)膜，而粥樣硬化病變的形成是動脈對內(nèi)皮、內(nèi)膜損傷做出的炎癥-纖維增生性反應的結(jié)果[5]。動脈內(nèi)膜受損可為功能紊亂或解剖損傷。在長期血脂異常等危險因素作用下，LDL-C通過受損的內(nèi)皮進入管壁內(nèi)膜，并氧化修飾成低密度脂蛋白膽固醇（ox LDL-C），對動脈內(nèi)膜造成進一步損傷；單核細胞和淋巴細胞表面特性發(fā)生變化，黏附因子表達增加，黏附在內(nèi)皮細胞上的數(shù)量增加，并從內(nèi)皮細胞之間移入內(nèi)膜下稱為巨噬細胞，通過清道夫受體吞噬ox LDL-C，轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽毎纬勺钤绲闹鄻佑不∽冎|(zhì)條紋。巨噬細胞能氧化LDL-C、形成過氧化物和超氧化離子，充滿氧化修飾脂蛋白的巨噬細胞合成分泌很多生長因子和促炎介質(zhì)，包括血小板源生長因子（PDGF）、成纖維細胞生長因子（PGF）、腫瘤壞死因子-α和白介素（IL）-1，促進斑塊的生長和炎癥反應。進入內(nèi)膜的T細胞識別巨噬細胞和樹突狀細胞提呈的抗原（如修飾的脂蛋白和病原體）同時被激活，產(chǎn)生具有強烈致動脈粥樣硬化的細胞因子，如干擾素-γ、TNF和淋巴毒素等。在PDGF和FGF的作用下，平滑肌細胞（SMC）從中膜遷移至內(nèi)膜并增殖，也可吞噬脂質(zhì)成為泡沫細胞的另一重要來源。在某些情況下，SMC在凝血酶等強力作用下發(fā)生顯著增殖，并合成和分泌膠原、蛋白多糖和彈性蛋白等，構(gòu)成斑塊基質(zhì)[6]。在上述生長因子和促炎介質(zhì)作用下，脂質(zhì)條紋演變?yōu)槔w維脂肪病變及纖維斑塊。而LDL-C抗體和調(diào)節(jié)性T細胞分泌的IL-1和轉(zhuǎn)化生長因子-β具有抗動脈粥樣硬化的作用。在血流動力學發(fā)生變化的情況下，如血壓增高、血管局部狹窄所產(chǎn)生的湍流和切應力變化等，促使動脈內(nèi)膜內(nèi)皮細胞回縮、連續(xù)性中斷，暴露內(nèi)皮下組織、激活血液中的血小板，在內(nèi)膜發(fā)生黏附、聚集，形成附壁血栓[7]?；罨难“暹M一步釋放許多細胞因子，促進粥樣硬化病變中的SMC的增殖。endprint

2 心周脂肪組織的解剖及生理基礎(chǔ)

PAT組織可分為心外膜脂肪組織、心包內(nèi)脂肪組織以及心包外縱隔內(nèi)脂肪組織，心外膜脂肪組織是分布于心肌表層，位于心肌與心包臟層之間，與心肌間并無明確的肌肉筋膜存在，其供血由冠狀動脈的分支完成。心外膜脂肪組織主要分布于房室溝、室間溝及右心室，并延伸到心尖部，與心肌及心臟周圍的冠狀動脈有著密切聯(lián)系[8]。心包內(nèi)脂肪組織位于心包囊內(nèi)，其供血由乳內(nèi)動脈分支及心包膈動脈完成。整個PAT組織靠近冠狀動脈的外膜分布，鄰近心肌組織，與心肌具有相同的血液供應系統(tǒng)[9]，這種特殊的解剖組織學特點，使得PAT可通過自分泌及旁分泌方式作用于心肌，從而調(diào)節(jié)心臟局部功能及形態(tài)、打破冠狀動脈之間的平衡狀態(tài)，在動脈粥樣硬化進程中起到促進作用[10]。PAT組織可分泌多種激素和細胞因子，如抵抗素、白細胞介素-6、脂聯(lián)素、游離脂肪酸及神經(jīng)生長因子等，并促進合成活性脂肪細胞因子，這些因子與粥樣硬化及血栓形成有關(guān)。在PAT含量正常的情況下，這些脂肪細胞因子可通過調(diào)節(jié)心臟的脂肪酸含量，調(diào)整心臟的代謝平衡，而PAT含量異常時，這些脂肪細胞因子就會引起心臟一系列代謝紊亂，從而導致冠心病的發(fā)生，Wens等[11]通過研究得出結(jié)論，脂肪細胞因子可能參與了冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生。

3 心周脂肪組織的檢測方式

目前影像學發(fā)展至今，最主要用于檢測PAT組織的檢測方式主要包括3種方法，即螺旋CT、MRI以及心臟超聲，3種方法各具有優(yōu)勢及局限性，由此可見，最簡單無創(chuàng)傷的準確測量PAT脂肪體積的方法顯得尤為重要。CT及MRI可通過檢測心周脂肪組織的體積來進行心周脂肪的定量評估，與心臟超聲及MRI比較，多層螺旋CT的優(yōu)勢表現(xiàn)為，能夠一次性獲取心臟及冠狀動脈的全部信息，其優(yōu)勢是可以在工作站的后處理器上多次反復的測量，多層CT分辨率高，均在毫米以下，是測量PAT體積最精確的工具[12]。目前雙源CT的應用，大大提高了心臟冠狀動脈血管造影技術(shù)。CT掃描存在一定的輻射性，但通過心臟非增強CT掃描測定PAT容量，可降低輻射劑量，是目前測定PTA組織及心包脂肪含量的金標準。MRI還能測定心肌內(nèi)甘油三酯的含量。CT及MRI價格高，因此普及受限。與其比較，心臟超聲通過測量心外膜脂肪組織的厚度及三維重建技術(shù)的脂肪體積來觀察右心室游離壁處的心臟脂肪厚度，由于操作簡單易行，無輻射，且費用較低，因而普及率較高，是監(jiān)測右心室游離壁脂肪厚度的可靠手段[13]。Iacobellis等[14]研究并首次報道了使用心臟超聲測量右心室前壁PAT厚度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PAT厚度不僅與MRI測量的內(nèi)臟脂肪數(shù)量相關(guān)，還與MRI測量的PAT體積相關(guān)，與王璟等[15]的研究結(jié)果一致。但由于心臟超聲易受心臟不同位置的影響，而增加誤差發(fā)生率，因此心臟超聲不能準確測量PAT體積，故存在一定的局限性。因而綜合比較，CT為目前監(jiān)測PAT的較理想手段。

4 心周脂肪組織與冠狀動脈硬化高危因素的相關(guān)性

劉瑛琪等[12]將1102例冠心病待診患者通過雙源CT進行PAT測定，測定前記錄所有患者的身高、體重、腰圍、臀圍、血壓、血糖及血脂等代謝危險因素，結(jié)果表明，PAT容量隨著代謝危險因素數(shù)目的增加而呈上升趨勢，不同代謝危險因素數(shù)目患者組間比較差異具有顯著統(tǒng)計學意義（P<0.01），因而指出，PAT容量的增加，提示患者代謝紊亂的程度增加，其患有冠狀動脈粥樣硬化的風險增加。劉瑛琪等[16]的另一篇研究報道，使用雙源64排螺旋CT可以評價PAT組織含量與冠狀動脈粥樣硬化之間的關(guān)系，通過對1102例懷疑冠心病的患者行雙源CT檢查，測定冠狀動脈積分及PAT含量，結(jié)果可見，冠狀動脈超過50%的狹窄組PAT容量比不足50%的狹窄組明顯增加，PAT容量隨病變冠狀動脈支數(shù)的增加而上升，表明PAT容量增加與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)，以體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、低密度脂蛋白水平等高危因素升高為主，這些危險因素最終導致冠狀動脈粥樣硬化的形成。王璟等[15]通過雙源CT對221例患者進行PAT體積測定，同時進行冠脈造影檢查確診是否冠心病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，男性PAT體積明顯大于女性，確診冠心病患者的PAT體積顯著大于非冠心病患者，且PAT體積與患者的腰圍、BMI、血脂等冠心病高危因子高度相關(guān)，表明PAT體積與冠狀動脈硬化的發(fā)生具有高度相關(guān)性，王璟等[17]在另一項研究中，亦發(fā)現(xiàn)PAT體積對冠狀動脈硬化病變程度具有很好的預測性，其價值優(yōu)于腰圍及BMI。

5 展望

近年來，通過測定心周脂肪組織預測冠狀動脈硬化成為PAT的研究熱點，很多文獻都指出通過CT、心臟超聲及MRI測定PAT容量、體積等對于預測冠狀動脈粥樣硬化具有很好的預測價值，PAT與冠狀動脈粥樣硬化相關(guān)是眾多研究結(jié)果的一致結(jié)論[12，18]。但值得注意的是，對于某些方面國內(nèi)外研究結(jié)果并不一致。對于PAT體積與鈣化積分及Gensini冠狀動脈評分的關(guān)系上，王璟等[17]研究結(jié)果顯示，冠心病患者的PAT體積與鈣化積分呈正相關(guān)，是影響Gensini積分的獨立危險因子，另一篇研究結(jié)果則相反[12]，PAT容量與鈣化積分及Gensini積分無明顯相關(guān)。Chaowalit等[19]使用心臟超聲測量右心室游離壁心包脂肪的厚度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心包脂肪厚度并不能反映冠心病的嚴重程度；Gorter等[20]使用DSCT測定心周脂肪容量，發(fā)現(xiàn)心周脂肪容量并不能反映冠狀動脈硬化的嚴重程度，只有在BMI不足27 kg/m2的冠心病患者中才具有相關(guān)性。導致上述研究結(jié)果不一致的原因，考慮與所選擇樣本量的大小、納入研究樣本的標準、測量工具、以及統(tǒng)計學軟件的不同有一定關(guān)系，尚需進一步進行深入研究。對于作為測定PAT組織及心包脂肪含量金標準的CT技術(shù)來說，其掃描技術(shù)會不斷改進，輻射量也會逐漸減少，有望成為將來預測心周脂肪組織與冠狀動脈粥樣硬化相關(guān)性的最佳選擇。

參考文獻

[1] Marques M D， Santos R D， Parga J R， et al. Relation between visceral fat and coronary artery disease evaluated by muhide-tector computed tomography[J]. Atherosclerosis，2010，209（2）：481-486.endprint

[2]王璟，宮劍濱，張龍江，等.心周脂肪組織體積與傳統(tǒng)心血管疾病危險因素相關(guān)性研究[J].中國實用內(nèi)科雜志，2011，31（4）：294-297.

[3] Vural B， Atalar F， Ciftci C， et al. Presence of fatty-acid-binding protein 4 expression in human epicardial adipose tissue in metabolic syndrome[J]. Cardiovascular Pathology，2008，17（6）：392-398.

[4] Aust G， Richter O， Rohm S， et al. Vaspin serum concentrations in patients with carotid stenosis [J]. Atherosclerosis，2009，204（1）：262-266.

[5] Spiroglou S， Kostopoulos C， Varakis J， et al. Adipokines in periaortic and epicardial adipose tissue： differential expression and relation to atherosclerosis[J]. J Atheroscler Thromb，2010，17（2）：115-130.

[6] Madani R， Karastergiou K， Ogston N C， et al. RANTES release by human adipose tissue in vivo and evidence for depot specific differences[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab，2009，296（6）：E1262-1268.

[7] Wang P， Xu T Y， Guan Y F， et al. Perivascular adipose tissue-derived visfatin is a vascular smooth muscle cell growth factor： role of nicotinamide mononucleotide[J]. Cardiovasc Res，2009，81（2）：370-380.

[8] Iacobellis G， Corradi D， Sharma A M. Epicardial adipose tissue： anatomic. Biomolecular and clinical relationships with the heart[J]. Nat Clin Pract Cardiovasc Med，2005，2（10）：536-543.

[9] Iacobellis G， Pistilli D， Gucciardo M， et al. Adiponectin expression in human epicardial adipose tissue is lower in patients with coronary artery disease[J]. Cytokine，2005，29（6）：251-255.

[10] Sacks H S， Fain J N. Human epicardial adipose tissue： a review[J]. Am Heart J，2007，153（6）：907-917.

[11] Wens D M， Sell H， Greulich S， et al. The role of epicardial and perivaseular adipose tissue in the pathophysiology of car diovascular disease[J]. J Cell Mol Med，2010，14（9）：2223-2234.

[12]劉瑛琪，費軍，賈付坤，等.雙源64排螺旋CT評價心周脂肪含量與冠狀動脈粥樣硬化的關(guān)系[J].中國醫(yī)學影像技術(shù)，2011，27（11）：2227-2230.

[13]羅春生.心外膜脂肪組織與冠心病的相關(guān)性[J].海南醫(yī)學，2012，23（9）：113-115.

[14] Iacobellis G， Assael F， Bibaudo M C， et al. Epicardial fat from echocardiography： a new method for visceral adipose tissue pre-diction[J]. Obes Res，2003，1l（2）：304-310.

[15]王璟，吳宗貴，江時森，等.雙源CT測量心周脂肪體積對冠心病的診斷預測價值[J].醫(yī)學研究生學報，2010，23（2）：163-166.

[16]劉瑛琪，費軍，劉莉，等.心周脂肪組織與冠心病及代謝綜合征的關(guān)系[J].中華老年心腦血管病雜志，2011，13（9）：781-783.

[17]王璟，宮劍濱，張龍江，等.雙源CT心周脂肪定量與冠狀動脈病變特點及斑塊類型的關(guān)系[J].中國介入心臟病學雜志，2011，19（2）：74-79.

[18]費軍，賈付坤，劉瑛琪，等.非超重患者心周脂肪含量與冠心病及代謝危險因素的關(guān)系[J].放射學實踐，2012，27（2）：164-166.

[19] Chowalit N， Somers V K， Pellikka P A， et al. Subepicardial adipose tissue and the presence and severity of coronary artery disease[J]. Atherosclerosis，2006，186（2）：354-359.

[20] Gorter P M， de Vos A M， van der Graaf Y， et al. Relation of epicardial and pericoronary fat to coronary atherosclerosis and coronary artery calcium in patients undergoing coronary angiography[J]. Am J Cardiol，2008，102（4）：380-385.

（收稿日期：2014-02-21） （本文編輯：王宇）endprint