余麗麗，湯新景

（1西安醫(yī)學院藥學院，陜西 西安 710021；2北京大學醫(yī)學部藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室，北京 100191）

光敏感型嵌段聚合物膠束的研究進展

余麗麗1，2，湯新景2

（1西安醫(yī)學院藥學院，陜西 西安 710021；2北京大學醫(yī)學部藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室，北京 100191）

對聚合物結構中常見的光敏感性基團進行了介紹，并根據(jù)嵌段共聚物結構設計和光敏感基團的差異，將光敏感型嵌段聚合物膠束（BCPM）分為側鏈變化型、主鏈斷裂型、主鏈降解型和疏水交聯(lián)型等幾類，并對這幾類BCPM的結構特征及其光刺激下結構的變化進行了對比分析，重點闡明了各類BCPM作為藥物載體材料時對藥物的光控包載或釋放行為。光敏感型BCPM具有良好的結構可控性和刺激響應能力，通過結構的進一步優(yōu)化和研究的不斷深入將有望發(fā)展成為一類新型的藥物靶向輸送系統(tǒng)。

光敏感；嵌段共聚物；膠束；納米粒子

膠束是由兩親分子自組裝形成的一種納米粒子，因其具有良好的溶解性、高載負率、低細胞毒性和主動進入細胞的能力，可被設計成為藥物輸送體系[1]。由嵌段聚合物（block copolymer，BCP）構建而成的嵌段聚合物膠束（block copolymer micelles，BCPM）具有良好的結構可控性，在控制聚合物結構的同時可有效地實現(xiàn)對膠束藥物載負性能、藥物在體內的釋放、靶向釋放的可控性[2-3]。目前已有多種膠束被用作抗腫瘤藥物載體，如NK105（紫杉醇膠團）[4]和NK911（阿霉素膠團）[5]均已進入Ⅰ/Ⅱ期臨床。環(huán)境響應型BCPM是指由BCP構建而成，能夠對外界環(huán)境的變化，如溫度[6-7]、光[8-10]、pH值[11-12]、氧化還原電位[13-14]、磁場、酶環(huán)境、糖濃度等做出響應，實現(xiàn)藥物包載或釋放的一類新型的物理化學靶向型的藥物輸送體系。

與傳統(tǒng)的環(huán)境響應型BCPM相比，光敏型BCPM是一種以光（可見光、紫外光、雙光子）作為刺激因素，實現(xiàn)膠束的自組裝或藥物釋放的一類新型給藥體系，與其他智能響應型膠束相比[9-10，15]，該類膠束所用的光刺激是一種清潔的、非侵入式的、無需改變內部條件的一種外界刺激[16-17]。此外，光作為一種外部手段可以通過對波長和強度的調整，精確地控制作用時間、位置和劑量，因此其對藥物釋放的可控性能更加出色。

2004年，Wang等[18]首次將光敏感性基團引入到了聚合物膠束的結構中，獲得了一種在可見光和紫外作用下可控自組裝和自解離的BCPM。自此以后，光敏感型BCPM的構建思路多是通過將光響應型基團引入到BCP的結構中來實現(xiàn)。其中，常見的光響應性基團有偶氮苯[19]、鄰硝基芐醇、螺吡喃[20-21]、香豆素[8，22- 23]、甲基芘[24]、肉桂酸及其衍生物[25]等，這些基團在一定波長光的刺激下，能夠吸收一定能量的光子并發(fā)生相應的結構變化，進而改變聚合物的結構，實現(xiàn)藥物在膠束中的包載和釋放。因此，根據(jù)這些聚合物對光做出響應的行為的不同，可將光敏感型BCPM分為側鏈變化型、主鏈降解型、主鏈斷裂型、疏水端交聯(lián)型。本文主要介紹各種類型的光敏感型BCPM近年來的研究進展和發(fā)展趨勢。

1 側鏈變化型

光致側鏈變化型是光敏感型BCPM中最受關注的一種類型，在此類BCPM中，光敏感型基團以側鏈的形式引入到BCP的疏水鏈段。當該膠束溶液受到相應的光照時，側鏈的結構變化引起疏水端的親油性降低，而疏水端親油性能的變化使得BCP的親水親油平衡改變，進而導致膠束結構的變化甚至崩解，從而實現(xiàn)藥物的光控釋放。光致側鏈變化型BCPM根據(jù)結構的光致變化的差異可進一步細分為光致異構化型和光致斷裂型。

1.1 側鏈光致異構化型

側鏈光致異構化型BCPM中常見的光致異構化基團有偶氮苯類[26-28]、螺吡喃類[20]等。其中，偶氮苯類是最為常見的光致異構化基團，該類基團在可見光下一般是以trans-構型存在，當在紫外光（UV）刺激下，trans-構型轉變?yōu)閏is-構型[19]，該變化使得偶氮苯的偶極矩發(fā)生變化，進而降低了其疏水性能。此外，偶氮苯的trans-構型轉變?yōu)閏is-構型亦引起偶氮苯的結構平面性的變化，產(chǎn)生位阻作用。這些改變也將引起膠束的去穩(wěn)定和溶劑化作用，從而進一步實現(xiàn)光調控釋放效果。因此通過控制紫外光的刺激能夠很好地實現(xiàn)膠束中包載藥物的有效釋放，當然也可以通過可見光下cis-構型向trans-構型的轉變實現(xiàn)藥物的重新包載。

基于偶氮苯的光控異構化，Tong等[26-27]以含偶氮苯結構的聚甲基丙烯酸酯為親油端合成了一系列的光敏感型嵌段共聚物，該類膠束在水溶液中能夠自組裝形成納米尺寸的膠束，并可將脂溶性的藥物包載于膠束的疏水核心。在紫外光（＜360nm）的光刺激下，BCP側鏈中的偶氮苯由trans-構型轉變?yōu)閏is-構型，膠束疏水核心的有序度下降，親水性提高，因此親水親油平衡被打破，膠束結構崩解，實現(xiàn)藥物的釋放；而當將外部光刺激轉變?yōu)榭梢姽猓╲is）（>440nm），偶氮苯又從cis-構型變回trans-構型，BCP的親水親油平衡恢復，又可重新組裝形成膠束。研究進一步發(fā)現(xiàn)偶氮苯作為側鏈時，構型的變化所引起的親水親油平衡的改變是通過改變BCP的臨界膠束濃度（CMC）實現(xiàn)的，因此該類膠束的光控釋放和聚合物濃度有直接的關系，當聚合物濃度較低時，trans-構型向cis-構型轉變引起CMC值增大，使得聚合物濃度低于此時的CMC值，因此膠束發(fā)生崩解，而當聚合物濃度較高時，CMC值略微上升，不足以使其高于聚合物的濃度，因此不能實現(xiàn)膠束的崩解和藥物的釋放。

螺吡喃也可以作為光致異構化側鏈實現(xiàn)BCPM對藥物的控釋和包載，但與偶氮苯相比，其異構化的形式是有所差異的。螺吡喃是一類常見的光異構化基團，如圖1所示，其在紫外光（＜420nm）的刺激下，結構中的六元醚環(huán)發(fā)生開環(huán)反應，分子質子化，由脂溶性結構變成水溶性結構；而當其處于可見光（＞420nm）或黑暗的環(huán)境中，則發(fā)生關環(huán)，分子極性變小?；谶@一光致變化現(xiàn)象[29]，螺吡喃也常被設計成BCP疏水端的側鏈。螺吡喃的開環(huán)結構與關環(huán)結構的極性差異遠大于偶氮苯的順反異構的差異，因此由螺吡喃為側鏈的BCPM的光控性更強。

Matyjaszewski 課題組[20]將螺吡喃引入到了線性的兩親BCP中，并研究證明了該類BCPM具有良好的光控釋放性能。Jin等[21]則以聚螺吡喃甲基丙烯酸酯（PSPMA）作為疏水嵌段和聚乙二醇的甲基丙烯酸酯（PDEGMMA）為親水端獲得了一種光和溫度雙敏感的聚合物膠束。如圖1所示，該膠束在可見光的作用下，螺吡喃為關環(huán)的低極性結構（疏水），此時控制較低的溫度（≤15℃），PDEGMMA為親水嵌段，自組裝形成以PSPMA為核心、PDEGMMA為外殼的膠束；當膠束處于紫外光下時，螺吡喃以開環(huán)體存在（親水），此時如保持溫度低于15℃，BCP結構完全水溶，無法形成膠束；經(jīng)紫外光刺激后，當升溫至30℃時，PDEGMMA的結構收縮水溶性大大降低，此時結構轉變?yōu)镻DEGMMA疏水、PSPMA親水，結構再次成為兩親分子，因此可組裝為以PDEGMMA為疏水核心、PSPMA為親水外殼的新的膠束。研究者通過光和溫度的雙重刺激，可有效地控制膠束對包載物質的釋放和再包載。

圖1 光和溫度雙敏感聚合物膠束[21]

基于偶氮苯和螺吡喃的不同光致異構化行為，Zhao課題組[30]為了研究兩種結構的協(xié)同作用，將偶氮苯和螺吡喃同時引入到了兩親BCP的疏水側鏈中，獲得了一種新型的BCPM，見圖2。并在聚合物結構中引入了酸敏感性基團（N-異丙基丙烯酰胺，PNIPAM），通過三種結構的協(xié)同作用更好地實現(xiàn)了BCPM的光控和pH值控制藥物釋放行為。

1.2 側鏈光致裂解型

側鏈光致裂解型BCPM具有易修飾、親水疏水性變化大等優(yōu)點，其中最為常見的光致斷裂型基團有：鄰硝基芐醇[31]、香豆素[8]、芘[24]、鄰硝基苯乙醇[32]等。這些基團均為脂溶性的基團，因此在聚合物結構中一般作為疏水端的單體結構引入BCP（圖3），這些基團在紫外光的刺激下發(fā)生裂解，釋放出羥基、羧基等水溶性的基團，從而大大地提高了聚合物結構中疏水嵌段的水溶性，使聚合物結構發(fā)生溶脹甚至直接溶于水溶液中，從而實現(xiàn)藥物的有效釋放。

圖2 光和pH值雙敏感型聚合物膠束[30]

Zhao課題組將含有鄰硝基芐醇[31]、芘[24]、香豆素[8]的甲基丙烯酸甲酯作為BCP的疏水單體，引入到了聚乙二醇-聚甲基丙烯酸價值（PEG-PMMA）膠束中（圖3），并以尼羅紅（NR）為藥物模型分子研究了其光控釋放過程，研究發(fā)現(xiàn)在紫外光或近紅外光（NIR）的刺激下，鄰硝基芐醇和芘離去生成羧基，使得聚合物分子轉化為水溶性分子，因此結構快速崩解。

綜上可見，側鏈變化型光敏感型嵌段聚合物膠束均通過在側鏈結構中引入光致可改變親水親油平衡的基團來實現(xiàn)膠束的結構控制，這類聚合物的特點是主鏈結構完整、光敏感性受側鏈的結構影響較大。

圖3 含鄰硝基芐醇[31]和芘[24]、香豆素[8]側鏈光致裂解

2 主鏈斷裂型

文獻調研發(fā)現(xiàn)，近年來，主鏈斷裂型敏感型BCPM也是智能響應型膠束的研究熱點之一。主鏈斷裂型BCPM是通過在兩親聚合物的親水端和親油端之間加入一個光敏感性的節(jié)點來實現(xiàn)的，這類膠束在光的刺激下光敏感性基團結構發(fā)生變化，親水端和疏水端發(fā)生分離或結構轉變，聚合物的兩親結構斷裂或改變，膠束形成的基本條件被破壞，因此藥物能夠快速釋放。

研究發(fā)現(xiàn)，trans-偶氮苯與β-CD具有較強結合親和力（Ka=770L/mol），而cis-偶氮苯與β-CD的結合常數(shù)Ka僅為280L/mol，因此當偶氮苯為trans-構型才可與β-CD可形成穩(wěn)定的包合物，這一現(xiàn)象被稱為主客體作用（host-guest interactions）[33-35]。Yuan課題組[35]利用主客體作用獲得了光敏感性的BCPM，如圖4所示，當聚合物在可見光下，連接在親水聚合物（聚丙烯酸，PAA）一端的偶氮苯以trans-構型存在（tAzo），能夠與疏水聚合物（聚己內酯，PCL）端基的β-CD形成包合物，在這種主客體作用下形成了兩親聚合物，并可自組裝形成穩(wěn)定的膠束。將該膠束溶液置于紫外光下時，偶氮苯的轉變?yōu)閏is-構型， 偶氮苯與β-CD的結合力下降，親水親油結構脫離，膠束結構崩解。Sen課題組[33]還利用了trans-偶氮苯與β-CD的主客體關系制備了光可控的水凝膠。

此外，多數(shù)的主鏈斷裂型BCP均是在親水親油兩端之間加入光致可斷裂的基團實現(xiàn)，如鄰硝基芐醇、組絲酸衍生物等[34]。

圖4 通過偶氮苯和β-CD主客體作用構建的膠束（圖片來自Yuan等[35]的報道）

圖5 主鏈降解型兩親BCP的結構

3 主鏈降解型

主鏈完全降解型納米粒子具有光響應效率高、藥物釋放速度快等優(yōu)點，一直是納米給藥體系的研究熱點，與側鏈變化型BCP膠束不同，主鏈降解型BCPM是近幾年才發(fā)展起來的一種較為新型的光敏感性膠束，這類膠束通過在嵌段聚合物的疏水端引入多個光可裂解的節(jié)點來實現(xiàn)。如圖5所示，這類BCP的親水端一般是較為常見的聚乙二醇（PEG）或聚丙烯酸（PAA），而其疏水端的結構則是AB型二嵌段共聚物，A單元是傳統(tǒng)的疏水單元，B單元則是光敏感性的結構，圖5是通過縮聚反應使分子結構中疏水端含有鄰硝基芐醇的光敏單元，該類兩親聚合物實現(xiàn)光致疏水端降解，實現(xiàn)兩親結構的快速崩解，進而達到藥物快速釋放的目的[36]。

Zhao課題組[37]則通過Click縮聚反應使聚合物的疏水端不僅含有光敏的鄰硝基芐醇，同時還含有氧化還原敏感的二硫鍵部分，這種設計是為了實現(xiàn)膠束的光和氧化還原雙重敏感性，研究者探討了由其構建而成的藥物載體的藥物控制釋放性能，發(fā)現(xiàn)藥物可以通過紫外光的刺激實現(xiàn)快速釋放，也可通過氧化還原的刺激實現(xiàn)較為緩慢的控制釋放。本課題組也通過將鄰硝基芐醇引入到聚氨酯的結構中制備了主鏈完全降解型的BCP（圖6），并通過自組裝獲得了一系列的納米粒子，實驗驗證了其良好的光控釋放行為，如圖7[38]。

主鏈降解型聚合物膠束最為明顯的特征是光響應速度快、研究新穎性較高，但是在光的刺激下崩解后碎片結構較多，因此其崩解結構所造成的毒性對細胞乃至動物體的影響需要進行更為深入的研究和評價。

圖6 含鄰硝基芐醇的 AB型嵌段共聚物結構

圖7 載NR粒子（m=3）的光控（365nm）熒光變化

4 疏水交聯(lián)型

研究發(fā)現(xiàn)，一些BCPM因為體液的稀釋使其在臨近膠束濃度下或者與生物大分子作用下，如酶的降解，而造成不穩(wěn)定性，膠束的不穩(wěn)定性導致藥物過早釋放。為了解決這個問題，研究者們在BCP結構中引入了交聯(lián)結構。研究發(fā)現(xiàn)交聯(lián)能夠有效提高膠束的穩(wěn)定性，使其在生物體大環(huán)境中循環(huán)的時間延長，疏水交聯(lián)型是其中常見的交聯(lián)類型。但是僅僅引入交聯(lián)結構不足以實現(xiàn)穩(wěn)定性的同時達到藥物可控釋放的效果，因此在高穩(wěn)定性膠束的構建研究的過程中，研究者們開始關注引入光敏感性的交聯(lián)結構[32]。其中，利用光敏感基團（如肉桂酸酯、香豆素）在光刺激下可以發(fā)生光致二聚的特點實現(xiàn)交聯(lián)的為光致交聯(lián)型；通過聚合直接引入光敏感網(wǎng)狀結構（鄰硝基芐醇）的，可稱為化學交聯(lián)型。

4.1 光致交聯(lián)型

光致交聯(lián)型中最為常見的是以香豆素和肉桂酸酯作為敏感基團實現(xiàn)膠束的交聯(lián)，其中，香豆素作為一種光致可逆變化的基團，是最為常見的一種光致交聯(lián)劑，可實現(xiàn)膠束疏水端交聯(lián)和解鏈的可逆變化，而可逆交聯(lián)的膠束則能解決膠束穩(wěn)定性的同時實現(xiàn)藥物的光控釋放。香豆素在紫外光下（波長＞310nm）可通過環(huán)加成反應交聯(lián)，同時在波長小于260nm的紫外光照下環(huán)加成產(chǎn)物則可裂解[39]，因此常被用作核殼可逆交聯(lián)的膠束的構建[40-41]。

2007年至今，Zhao課題組對以香豆素為光致交聯(lián)劑獲得的BCPM進行了一系列的研究。2007年首次將香豆素作為疏水端的單體引入到了兩親BCP（PEG-b-PCMA）的構建當中，并研究了其藥物的包載性能和釋放性能，發(fā)現(xiàn)在330nm的紫外光刺激下膠束的載藥穩(wěn)定性提高，而當給予250nm左右的光刺激時，膠束疏水核心的網(wǎng)狀結構發(fā)生斷裂，實現(xiàn)內容物的釋放[42]。后期該課題組又對香豆素作為光致交聯(lián)劑進行了系統(tǒng)化的研究，其中較為典型有：2009年，該課題組[9]將已經(jīng)制備的香豆素光致交聯(lián)膠束與PAA結合獲得了孔徑可通過光控制的膜結構。總體來看，香豆素作為光敏性基團具有結構簡單、光控性強、易修飾、二聚效率高等優(yōu)點，所以除Zhao課題組外還有許多研究者們在進行相關的研究，但是如將其用于生物領域時，存在的較大問題是光控內容物釋放所需要的光刺激的波長偏短，對細胞的傷害較大，因此其作為藥物載體時具有一定的局限性。

雙光子或近紅外光與紫外光相比具有更小的毒性，同時具有更強的穿透性，因而關于其在藥物輸送系統(tǒng)方面的應用引起了研究者的極大興趣[43]。為了利用香豆素的光控優(yōu)勢，同時減小傷害，研究者們開始關注香豆素結構對雙光子或近紅外光所作出的反應。Zhao課題組[8，43-44]圍繞著雙光子敏感型膠束作為藥物輸送系統(tǒng)展開了研究，利用香豆素能吸收雙光子的特點設計成結構中含有香豆素的BCP。

4.2 化學交聯(lián)型

鄰硝基芐醇是較為常見的一種光致可斷裂的基團，在BCPM構建過程中多用于側鏈光致裂解型膠束的構建，但存在著斷裂脫離的小分子物質較多的問題，其材料本身光致變化前后的生物安全性還有待評價。因此，近年來研究者們開始關注于鄰硝基芐醇作為交聯(lián)結構引入到生物材料的構建中。如Burakowska等[45]將鄰硝基芐醇引入到了樹枝狀大分子膠束的構建，并且通過交聯(lián)結構的設計，有效控制了微粒的孔腔結構，實現(xiàn)了對物質包載的高容量和高選擇，當然也可實現(xiàn)包載物質的光控釋放。Murayama等[46]則將鄰硝基芐醇引入到了水凝膠的合成過程中，研究通過結構設計實現(xiàn)了大分子水溶性物質（核酸、蛋白）的載負。

2011年，本課題組[32]通過ATRP反應將鄰硝基芐醇引入了BCPM疏水端的交聯(lián)結構中，通過不同長度交聯(lián)結構的設計，得到了一類穩(wěn)定性高、誘導釋放效率較優(yōu)的BCPM。同時以NR為熒光探針，深入探討了聚合物結構以及其他各種因素對體系包載性能、穩(wěn)定性能和藥物控釋性能的影響。

5 結 語

通過對光敏感型BCP和BCPM的綜述可見，近10年來，該類敏感型聚合物的設計合成研究取得了較大的進展。但從目前的研究情況來看，在應用研究和作用機制研究上還存在一定的不足。例如，如果一種光敏感性BCPM真正要發(fā)展成為生物用途甚至發(fā)展成藥物輸送材料時，它必須首先具有低細胞毒性和良好的生物相容性；同時對某種或某類藥物要有較好的載負性能和較高的穩(wěn)定性，以確保其在血液中運輸?shù)拈L效性；此外，還應該能夠選擇性地作用于靶組織，實現(xiàn)藥物定點定位的控制釋放；當然多數(shù)的光敏感型基團均是以紫外光為主要刺激手段，對生物體的傷害還有待評價，因此關于雙光子或近紅外響應型BCP的研究還有待深入。目前多數(shù)的BCPM研究更多地關注于結構的設計和部分性能研究，總體的發(fā)展態(tài)勢是結構復雜化，但是一個新材料要真正走向應用還得有完善的安全性和性能評價。

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Progress in photo-responsive block copolymer micelles

YU Lili1，2，TANG Xinjing2

（1Department of Pharmacy，Xi’an Medical University，Xi’an710021，Shaanxi，China；2State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs，Peking University，Beijing 100191，China）

The common group of photo-responsive moieties was introduced in this paper. According to the block copolymer structure and the particularity of photo-responsive moieties，the photo-responsive block copolymer micelles (BCPM) were divided into four kinds，which are side chain change，main chain rupture，main chain degradation，and hydrophobic cross-linking. In addition，the characteristics of these BCPM and the light stimuli structure changes of these micelles were reviewed. Particular attention is paid to light-dependent drug loading process and drug release behavior for drug delivery. Through further structure optimization and research，some photo-responsive BCPM is expected to develop into a new type of drug targeting delivery system，because of its excellent structure controllability and stimulus response ability.

photo-responsive；blockcopolymer；micelles；nanoparticles

O 631.1

A

1000-6613（2014）09-2372-08

10.3969/j.issn.1000-6613.2014.09.023

2014-02-19；修改稿日期：2014-05-30。

國家自然科學基金青年項目（81302706）、教育部高等學校新教師基金（20100001120051）、陜西省教育廳科研計劃（2013JK0759）及北京大學天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室開放基金(K20120212）項目。

及聯(lián)系人：余麗麗（1983—），女，博士，副教授，從事功能高分子材料研究。E-mail yulili0218@163.com。