齊 蕾 綜述 張會娟 審校

·綜 述·

二甲雙胍抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的研究進展

齊 蕾 綜述 張會娟 審校

二甲雙胍以其穩(wěn)定的有效性、安全性及低廉的價格，已成為治療2型糖尿病的首選用藥。研究顯示二甲雙胍的應用可降低腫瘤的發(fā)病、復發(fā)及轉(zhuǎn)移率，長期應用二甲雙胍也可改善癌癥患者預后，并延長壽命。二甲雙胍的多重優(yōu)勢，促進其成為治療和預防癌癥的新興選擇。因此，深入研究二甲雙胍抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的機制對抗腫瘤治療具有一定的指導意義。

二甲雙胍 腫瘤細胞 抑制 轉(zhuǎn)移

糖尿病是惡性腫瘤的危險因素，二甲雙胍除了可調(diào)控血糖外，還具有抑制多種腫瘤性疾病發(fā)生、發(fā)展的作用，如二甲雙胍可通過多種通路影響腫瘤細胞增殖、遠處轉(zhuǎn)移，與部分化療藥物聯(lián)合應用可一定程度增加其抗腫瘤作用。此外，二甲雙胍可通過某些蛋白通路、因子作用等，對腫瘤細胞轉(zhuǎn)移起到不同程度的抑制作用。對于高死亡率的惡性腫瘤，若二甲雙胍的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用可被廣泛證實，相信其可成為腫瘤治療的新選擇。本綜述旨在探討二甲雙胍對腫瘤細胞轉(zhuǎn)移能力的影響及其機制。

1 二甲雙胍簡介

20世紀20年代法國科學家發(fā)現(xiàn)了一種植物的活性成分—山羊豆素，這是一種胍類生物堿，具有降糖、抗菌等作用，之后多種胍類衍生物被相繼合成。雙胍類作為治療糖尿病的藥物在20世紀50年代后期推出，主要為苯乙雙胍和二甲雙胍，1957年已在法國正式上市。后因苯乙雙胍增加心血管疾病的病死率，于20世紀70年代退出歐美市場，二甲雙胍仍被沿用，如今已成為2型糖尿病的一線用藥。二甲雙胍的基本作用包括抑制肝糖原的產(chǎn)生、減輕外周組織胰島素抵抗及提高骨骼肌對葡萄糖的攝取、利用［1］。除了糖尿病治療用藥之外，二甲雙胍還應用于多囊卵巢綜合征及性早熟［2］等疾病的治療。由于其療效顯著、安全性高、不良反應小，已得到廣泛應用［3］。隨著人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變，2型糖尿病的發(fā)病率逐漸上升，腫瘤性疾病在糖尿病患者中的發(fā)病率亦逐步增高。近來研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍除了調(diào)節(jié)糖代謝外，同時還能夠抑制惡性腫瘤細胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移，提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性［4］，降低糖尿病人群腫瘤性疾病的發(fā)病率［5］。國外研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能抑制Her-2陽性乳腺癌細胞增殖、轉(zhuǎn)移，促進其凋亡［6］，可通過2脫氧葡萄糖途徑阻礙前列腺癌細胞代謝及加速細胞內(nèi)ATP耗竭［7］。國內(nèi)也有相關報道，朱智峰等［8］發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠抑制人結(jié)腸癌細胞株SW480增殖、轉(zhuǎn)移；薛知新等［9］也證實二甲雙胍可以抑制AGS胃癌細胞增殖、遷移等。上述研究提示，二甲雙胍能夠明顯抑制腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移。

2 二甲雙胍與腫瘤細胞轉(zhuǎn)移相關機制

腫瘤細胞具有增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移的特點，而侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤達到遠處組織的方式，90%的腫瘤患者因為腫瘤細胞轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)機會［10］。腫瘤轉(zhuǎn)移過程復雜，包括血管和（或）淋巴管誘導生成，腫瘤細胞脫落并進入血管或淋巴管，被靶組織微脈管隨機或特異性捕獲，離開脈管生長、向組織器官浸潤，直至形成轉(zhuǎn)移病灶。腫瘤細胞轉(zhuǎn)移與多因素相關。

2.1 二甲雙胍與AGEs-RAGE通路

糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end-products，AGEs）是蛋白質(zhì)和脂類經(jīng)非酶糖基化后生成的含多種分子結(jié)構(gòu)的混合物。糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）作為免疫球蛋白超家族的一員，在多種腫瘤細胞中高表達，與腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移、臨床分期、患者預后等存在密切關系［11-12］。AGEs與其受體相互作用后可激活多種細胞增殖、轉(zhuǎn)移及凋亡相關信號通路，包括P21、ras、ERK1/2、P38MAPK等；AGEs-RAGE介導的活性氧簇的增多亦可增加糖尿病人群腫瘤的患病風險［13］。此外，RAGE/AGEs的結(jié)合可促進細胞因子和一些生長因子的產(chǎn)生，同時激活NF-κB增加細胞遷移能力，而二甲雙胍能抑制AGEs的形成，從而阻斷AGEs與其受體作用所介導的一系列信號通路［14］。由此可推測，二甲雙胍可通過抑制AGEs-RAGE通路抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。

2.2 二甲雙胍與AMPK/mTOR通路

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是一個敏感的細胞內(nèi)能量感受器，當感受到胞質(zhì)內(nèi)的AMP/ATP變化時，AMPK被激活，促進肌肉組織對葡萄糖的攝取，增加肝臟脂肪酸氧化和生酮作用，進而調(diào)節(jié)糖、脂代謝，維持機體能量平衡［15］。哺乳類動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一個屬于磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）相關的激酶家族的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，可以促進腫瘤細胞的增殖、生長、分化和轉(zhuǎn)移等［16］。有研究證實，二甲雙胍作用腫瘤細胞時通過肝激酶1（LKB1）信號通路和調(diào)節(jié)細胞增殖的信號通路激活AMPK，促進葡萄糖重吸收、糖酵解、脂肪酸氧化作用，減少脂肪酸及膽固醇和蛋白質(zhì)的合成，降低mTOR活性，從而抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移［17］。

2.3 二甲雙胍與IGF

胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）在正常生命活動中伴演重要角色，與胚胎分化、個體發(fā)育密切相關，參與糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大物質(zhì)代謝。IGF具有促進細胞增殖、分化、成熟、轉(zhuǎn)移及抑制細胞凋亡等功能，其生物活性的發(fā)揮主要由其受體IGF-1R介導。IGF與IGF-1R結(jié)合后通過激活PI3K/Akt、Erk1/2等信號上調(diào)尿激酶型纖溶酶原活化因子（urokinase-type plasminogen activator，uPA）的表達水平，提高血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）濃度，并誘導生成環(huán)氧合酶-2（COX-2），促進新生血管形成，增加腫瘤細胞的侵襲及轉(zhuǎn)移能力［18］。二甲雙胍是一個針對胰島素/IGF信號通路的靶點藥物，通過抑制PI3K/Akt信號通路，降低mTOR活性，增強化療藥物的敏感性及降低腫瘤細胞復發(fā)轉(zhuǎn)移率［18］。

2.4 二甲雙胍與EMT

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transitions，EMT）指在某些特定的生理和病理情況下，具有極性的上皮細胞通過與基膜間的相互作用，發(fā)生多種生物學作用后，轉(zhuǎn)化為具有遷移和運動能力的間質(zhì)細胞的過程。多種轉(zhuǎn)錄因子如Snail/Slug家族、Twist、相互作用蛋白（SIPI）、TGF-β、Wnt/β-連鎖蛋白（β-catenin）及Notch等信號通路單獨或相互作用，參與促進腫瘤細胞EMT的發(fā)生［10］。Zhao等［19］研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以通過抑制IL-6介導的STAT3絡氨酸磷酸化，進而抑制肺腺癌細胞EMT過程，達到抑制腫瘤細胞生長及轉(zhuǎn)移的效應。近年來，“腫瘤干細胞（cancer stem cells，CSCs）”理論趨于白熱化，這是一群具有干細胞特性的癌細胞，其能夠自我更新、分化，使其具有惡性增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移的特點。有研究發(fā)現(xiàn)，低濃度的二甲雙胍能抑制EMT的關鍵轉(zhuǎn)錄因子ZEB1、Twist、Slug、TGF-β的表達，從而有效地抑制CSCs自我更新及獲得EMT表型能力［20-21］，進而抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。

2.5 二甲雙胍與MMPs-TIMPs

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一類能降解細胞外基質(zhì)的高度保守蛋白水解酶，參與腫瘤的進展與轉(zhuǎn)移等多種病理生理過程［22］。在病理情況下，MMPs通過促進生長因子分泌、誘導腫瘤細胞耐受凋亡、新生血管形成、降解細胞外基質(zhì)等方式促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，其中在腫瘤細胞分泌的MMPs中，MMP-2和MMP-9是最主要的降解型膠原酶。TIMPs作為特異的MMPs抑制劑，在多個環(huán)節(jié)有抑制新生血管形成的作用，如阻礙MMP介導的內(nèi)皮細胞移動、防止細胞外基質(zhì)降解等。有研究表明，二甲雙胍可通過激活AMPK/ mTOR信號通路提高TIMPs的表達，降低MMP-2、MMP-9表達，從而抑制纖維肉瘤、黑色素瘤、子宮內(nèi)膜癌等惡性程度極高的腫瘤細胞轉(zhuǎn)移［23-25］。因此二甲雙胍可通過下調(diào)MMPs表達來抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。

2.6 二甲雙胍與VEGF

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）又稱血管通透因子（vascular permeable factor，VPF），在正常的生理性血管形成過程中，VEGF有重要的促進作用，在某些病理情況下（如缺血），VEGF表達則可上調(diào)，進而促進內(nèi)皮細胞有絲分裂，誘導毛細血管芽新生，增加微血管通透性，改善組織血供［26］。然而作為實體腫瘤，其在體內(nèi)環(huán)境生長中，形成一個相對缺氧環(huán)境，同樣可促進VEGF上調(diào)，誘導血管通透性增加，使腫瘤細胞更易于獲得營養(yǎng)物質(zhì)，促進其生長，同時通過誘導新生血管形成，促進腫瘤的轉(zhuǎn)移［27］。Treins等［28］證實，胰島素和IGF-1可誘導VEGF表達促進新生血管生成，而二甲雙胍可通過抑制其誘導作用來抑制VEGF表達，進而抑制腫瘤細胞遠處轉(zhuǎn)移；同時發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過NF-κB和Erkl/2 Erk5等信號通路抑制血管形成。

2.7 二甲雙胍與CD24

CD24由31個氨基酸組成，是一種糖基化的黏附分子，其為造血系統(tǒng)一種標志物，在多種惡性腫瘤細胞中高表達，與腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移密切相關［29］。在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，位于內(nèi)皮細胞及血小板表面的p-選擇素與CD24形成的配體-受體形式介導腫瘤細胞黏附于血管內(nèi)皮細胞［30］，促進其轉(zhuǎn)移。有研究表明，沉默CD24表達后，可明顯抑制卵巢癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肝癌等細胞增殖及轉(zhuǎn)移能力［31］，提示CD24+在腫瘤細胞中高表達提示預后不佳。Vazquez-Martin等［32］也證實，在具有腫瘤啟動潛能的CD44+CD24+細胞群中，與未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的細胞相比，發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的癌細胞可明確表達CD24+［32］，而二甲雙胍的應用可明顯下調(diào)高轉(zhuǎn)移性癌細胞中CD24+比例及CD24表達。提示二甲雙胍可以起到沉默CD24+的作用，從而抑制高轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞侵襲及轉(zhuǎn)移的能力。

2.8 二甲雙胍與MicroRNA

MicroRNA（miRNA）是一種內(nèi)源性、長度為18～24個核苷酸的非編碼單鏈小RNA，通過與堿基互補配對方式促進或者抑制相關基因的表達，從而參與多種細胞調(diào)控功能。在腫瘤細胞中miRNA通過對靶基因、上游轉(zhuǎn)錄因子等調(diào)控方式，以瘤基因或抑瘤基因的角色影響腫瘤進展［33-34］。有研究證實，Let-7、miR-26a、miR-192等在多種腫瘤中表現(xiàn)為抑瘤性［35-37］，miR-21、miR-10b、miR-221和miR-222表現(xiàn)為致瘤性［38-39］。在乳腺癌中，Src引發(fā)的信號可激活NF-κB，進而激活IL-6或通過誘導Lin-28表達抑制Let-7，被抑制的Let-7可使IL-6和Ras表達上調(diào)而進一步激活NF-κB，使Src/NF-κB/Lin-28/Let-7/IL-6信號通路進一步循環(huán)活化，誘發(fā)炎癥反應，最終促進乳腺癌細胞惡性轉(zhuǎn)化。有研究顯示二甲雙胍可以通過抑制NF-κB的活性，從而進一步降低Lin-28B的表達，降低對microRNA Let-7表達的抑制，使其下游基因HMGA2、H-ras的轉(zhuǎn)錄下降，減輕乳腺組織的炎癥反應，降低其惡性轉(zhuǎn)化率及復發(fā)轉(zhuǎn)移率［40］。提示二甲雙胍通過microRNA Let-7抑制乳腺癌細胞的多向分化潛能和自我復制能力，降低腫瘤干細胞向乳腺癌細胞的分化、進展。

3 結(jié)語

綜上所述，二甲雙胍抑制腫瘤轉(zhuǎn)移是基于多因子、多通路的共同作用或相互作用下實現(xiàn)的，隨著對二甲雙胍研究的深入，其療效及安全性已經(jīng)得到廣泛認可。因此，二甲雙胍應用于腫瘤治療與防治，將為腫瘤患者帶來更多臨床益處。

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（2014-08-28收稿）

（2014-10-20修回）

（本文編輯：邢穎）

Progress in research on metformin in inhibiting tumor metastasis

Lei QI,Huijuan ZHANG

Department of Endocrinology,the FirstAffiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China

Huijuan ZHANG;E-mail:zhanghuijuan1108@163.com

Metformin has become the first-line drug for the treatment of type 2 diabetes,which is stably efficacious,safe,and cheap.Previous studies have shown that the application of metformin can decrease the rate of tumor incidence,recurrence,and metastasis.It can also improve the prognosis of cancer patients and their lifetime after long-term use.Considering its multiple advantages,metformin has become an emerging choice for the treatment and prevention of cancer.Therefore,the mechanisms through which metformin inhibits tumor metastasis in cancer therapy are worth investigating.

metformin,tumor cells,inhibit,metastasis

10.3969/j.issn.1000-8179.20141416

鄭州大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科（鄭州市450052）

張會娟 zhanghuijuan1108@163.com

齊蕾 專業(yè)方向為糖尿病疾病與腫瘤基礎研究。

E-mail：lei911911@yeah.net