鞠文翠 王牧民 羅曉勇

作者單位：471009 洛陽 鄭州大學洛陽市中心醫(yī)院放療科

臨床經(jīng)驗

伊立替康和紫杉醇分別聯(lián)合順鉑二線治療小細胞肺癌的臨床療效觀察

鞠文翠 王牧民 羅曉勇

作者單位：471009 洛陽 鄭州大學洛陽市中心醫(yī)院放療科

目的 探討伊立替康和紫杉醇分別聯(lián)合順鉑二線治療小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的療效。方法回顧性分析我院2006年1月至2011年1月經(jīng)臨床病理診斷為SCLC患者72例，均為經(jīng)一線EP方案化療后腫瘤進展者。隨機分為兩組各36例，分別給予伊立替康聯(lián)合順鉑二線治療（IP組）與紫杉醇聯(lián)合順鉑二線治療（TP組），比較兩組治療的療效和毒副反應。結(jié)果 IP組和TP組近期有效率分別為52.8%（19/36）和44.4%（16/36），疾病控制率分別為86.1%（31/36）和80.6%（29/36），分別比較兩組有效率和疾病控制率，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）；IP組和TP組1年、2年生存率分別為36.1%、27.8%和27.8%、0；中位生存期分別為10個月、9個月（P均＞0.05）；兩組毒副反應的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。結(jié)論伊立替康和紫杉醇分別聯(lián)合順鉑二線治療SCLC的療效相當，兩組毒副反應的發(fā)生率近似。

肺腫瘤；伊立替康；紫杉醇；小細胞肺癌；聯(lián)合化療

肺癌是嚴重威脅人類健康的常見惡性腫瘤之一，小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占肺癌總數(shù)的15%～20%，與非小細胞肺癌相比，SCLC的生物學行為更差，其具有分化程度低、惡性程度高、進展快、易轉(zhuǎn)移和預后差等特點，大多數(shù)患者治療后1～2年內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移。到目前為止，SCLC復發(fā)、轉(zhuǎn)移的二線化療的循證醫(yī)學證據(jù)尚有限，靶向治療在SCLC治療中的作用并沒有得到最后證實，所以尋求有效的SCLC治療復發(fā)后的方案為目前亟待解決的問題。本文主要回顧性分析我院2006年1月至2011年1月經(jīng)臨床病理診斷為SCLC患者72例，均為經(jīng)一線EP方案化療失敗或者治療后復發(fā)、轉(zhuǎn)移的SCLC者，隨機分為IP組與TP組，對比分析兩組治療的療效及毒副反應發(fā)生情況，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料及方法

1.1 臨床資料

我院2006年1月至2011年1月經(jīng)病理確診為SCLC的患者72例。入組標準：①經(jīng)病理組織學或細胞學檢查確診的SCLC患者；②曾用過EP一線化療失敗或停藥后復發(fā)的難治性病例；③每例均有可測量的病灶，腦轉(zhuǎn)移已行全腦放療；④預計生存期大于3個月。⑤ECOG評分為0～2分。⑥血常規(guī)、肝腎功能基本正常；⑦無主要器官受損。其中男性患者46例（IP組24例，TP組22例），女性患者26例（IP組12例，TP組14例）；年齡為43～70歲，平均年齡（65.8±6.6）歲。將入組患者72例隨機分為IP組與TP組各36例，兩組患者性別、年齡、病程等差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

IP組：采用伊立替康（CPT-11）65 mg/m2，靜滴，d1，d8，d15；順鉑（DDP）25 mg/m2，靜滴，d1～d3；28 d為一個周期。TP組：紫杉醇（PTX）175 mg/m2，靜滴，d1；順鉑25 mg/m2，靜滴，d1～d3；21 d為一個周期。每個周期治療前后均行心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤累及部位的CT等檢查，以利評估療效。治療期間常規(guī)予以水化利尿；紫杉醇用藥時，給予心電監(jiān)護，常規(guī)用藥預防過敏，密切觀察患者血壓、呼吸、心率及心電圖改變，確保發(fā)生變態(tài)反應能及時對癥處理；伊立替康用藥組，應備藥物咯哌丁胺，以防治此藥劑量限制性毒性所致的遲發(fā)性腹瀉。

1.3 療效判定

治療結(jié)束一個月行腫瘤累及部位的B超、CT、MRI或X線胸片等檢查。根據(jù)RECIST 1.0實體瘤客觀療效評價標準對近期療效進行評價，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD）以及進展（PD），以CR+PR計算有效率（RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）；遠期療效計算中位生存時間和1年、2年生存率。

1.4 統(tǒng)計學處理

使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理和分析。生存分析采用Kaplan-Meier法評估。兩組有效率、疾病控制率和毒副反應的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

72例均完成3～6個周期化療，平均完成4.7個周期。IP組共完成161個周期化療，有效率為52.8%（19/36），疾病控制率為86.1%（31/36）。TP組共完成177個周期化療，有效率為44.4%（16/36），疾病控制率為80.6%（29/36）。IP組的有效率和疾病控制率稍高于TP組，但比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.479，P=0.525）。見表1。

表1 兩組患者治療的近期療效比較［n（%）］

2.2 遠期療效

隨訪至2013年1月，隨訪率100%。1年、2年生存率IP組患者分別為36.1%（13/36）、2.7%（1/36）；TP組分別為27.8%（10/36）、0（0/36）；兩組患者中位生存期分別為10個月和9個月，IP組患者比TP組患者有延長生存期的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.343）。見圖1。

2.3 毒副反應

兩組患者的毒副反應以胃腸道反應（納差、惡心、嘔吐）、腹瀉和骨髓抑制為主，多為Ⅰ～Ⅱ級，部分患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級毒副反應，經(jīng)積極對癥支持治療及適當休息后均能恢復正常，并能完成3～6個周期化療。IP組與TP組患者的骨髓抑制和胃腸道反應比較差異無統(tǒng)計學意義，但IP組患者腹瀉的發(fā)生率遠高于TP組（P=0.040）。見表2。

圖1 兩組患者生存曲線的比較

表2 兩組患者主要毒副反應的比較（n）

3 討論

基于SCLC獨特的生物學特性，使其對化療藥物比較敏感，20世紀90年代后使用SCLC的標準一線化療方案（鉑類聯(lián)合依托泊苷）治療局限期患者的有效率為80%～95%，完全緩解率為50%～60%，中位生存期為12～20個月，2年無病生存率為15%～40%［1］；對廣泛期患者的總有效率為60%～80%，完全緩解率為15%～20%，中位生存期為7～11個月。目前對SCLC的二線治療，更多傾向于按治療后疾病進展的時間，將其分為敏感耐藥、繼發(fā)耐藥和原發(fā)耐藥3種類型。敏感耐藥指的是一線化療有效，病情進展發(fā)生在化療結(jié)束后3個月以上，此時主張采用原來的一線方案繼續(xù)治療，有效率為25%～40%。繼發(fā)耐藥指的是一線化療有效，但病情進展在化療結(jié)束后3個月內(nèi)，此時可考慮二線單藥拓撲替康或氨柔比星，有效率為10%左右。原發(fā)耐藥指的是一線治療無效，除了拓撲替康或氨柔比星外，尚可考慮紫杉類藥物、拓撲異構(gòu)酶抑制劑和吉西他濱等［2］。

伊立替康應用于SCLC治療的臨床研究始于20世紀90年代，但直到2002年日本報道JCOG9511的臨床研究結(jié)果后才開始引起人們的關(guān)注，該研究發(fā)現(xiàn)IP方案一線治療廣泛期SCLS比標準的EP方案，明顯提高疾病緩解率，延長腫瘤無進展生存期和總生存期［3］，基于該研究美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床治療指南將IP添加為廣泛期SCLC的標準一線治療方案。但隨后的SWOGSO124研究［4］和Zatloukal等［5］的報道顯示，IP方案與EP方案相比一線治療廣泛期SCLC并無生存優(yōu)勢，故目前IP方案普遍用于SCLC的二線治療。伊立替康聯(lián)合鉑類具有協(xié)同作用，抗腫瘤活性增強。本試驗采用每周給藥化療的方法，提高了患者的耐受性，取得了較好的療效，同時降低了化療的毒副反應，無化療相關(guān)死亡事件。

體外實驗顯示p53突變與紫杉醇療效存在一定的相關(guān)性［6］，例如乳腺癌中p53缺失多提示紫杉醇治療有效。SCLC中有75%～90%的患者存在p53突變。近幾年來國內(nèi)外已有多項以紫杉醇為主的方案治療復發(fā)性SCLC的研究報道，總有效率為30%～70%。一項Ⅱ期臨床試驗對經(jīng)環(huán)磷酰胺、多柔比星和依托泊苷方案治療后3個月內(nèi)復發(fā)（即耐藥型）的SCLC給予紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療，反應率為73.5%，生存率為9.0%，毒副反應均能耐受［7］。2010年3月，Ramalingam等［8］發(fā)表了關(guān)于SCLC復發(fā)或耐藥治療的研究，使用紫杉醇75 mg/m2及伊立替康50 mg/m2，第1天、第8天，每3周重復，直至毒性無法耐受或疾病進展。結(jié)果17例患者發(fā)生3級以上毒副反應（8例為粒細胞減少，5例為疲倦），總緩解率為21%，中位生存期為25.4周，1年生存率為22%。

本研究回顧性觀察了CPT-11+DDP與PTX+DDP二線治療SCLC的近期療效、遠期療效及毒副反應。結(jié)果顯示，IP組與TP組患者治療的有效率分別為52.8%與44.4%，疾病控制率分別為86.1%與80.6%，中位生存時間分別為10個月和9個月，1年生存率分別為36.1%和27.8%，兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），兩組療效相似。兩組患者的毒副反應IP組腹瀉的發(fā)生率遠高于TP組，但多為Ⅰ～Ⅱ級，部分患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級毒副反應，經(jīng)積極對癥支持治療及適當休息后均能恢復正常，而骨髓抑制和胃腸道反應兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。綜上所述，伊立替康和紫杉醇聯(lián)合順鉑二線治療SCLC的療效近似，毒副反應的發(fā)生率也相當，作為EP方案治療失敗或治療后復發(fā)、轉(zhuǎn)移的二線治療方案值得推廣應用。

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［2014-02-05收稿］［2014-05-08修回］［編輯 阮萃才］

R734.2

A

1674-5671（2014）02-03

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.02.15