張 金, 任德成, 馬養(yǎng)民, 苗 智

(陜西科技大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院 教育部輕化工助劑化學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 陜西 西安 710021)

0 引言

2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物是一類具有良好生物活性、藥理活性的含氮雜環(huán)化合物，其在抗炎[1]、抗菌[2]、抑制癌細(xì)胞[3]、抗高血壓[4]、利尿[5]等方面表現(xiàn)出良好的活性，因此2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物的合成引起人們廣泛的關(guān)注.

目前，合成2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物的方法主要有：(1)以鄰氨基苯甲酰胺為底物,與醛酮在Lewis酸催化下合成相應(yīng)產(chǎn)物[6-8]；(2) 以鄰硝基苯甲酰胺為底物在SnCl2或TiCl4-Zn催化下合成2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物[9,10]；(3)以靛紅酸酐為底物，與不同氨源和醛在多種催化體系下合成目標(biāo)產(chǎn)物[11-14].然而，這些方法都或多或少的存在一些缺點(diǎn)，例如：使用毒性較大的試劑和溶劑，催化劑不能循環(huán)使用，實(shí)驗(yàn)后續(xù)處理較復(fù)雜，反應(yīng)時(shí)間較長等.因此，尋找一種綠色、經(jīng)濟(jì)、高效地合成2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物的方法顯得尤為重要.本研究發(fā)展了以納米ZnO為催化劑，乙醇/水為溶劑，靛紅酸酐為底物一鍋法合成2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮類化合物的方法.該方法溶劑綠色無毒，催化劑可重復(fù)使用活性無明顯降低，實(shí)驗(yàn)操作簡單.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器和試劑

XT5型顯微熔點(diǎn)儀，溫度計(jì)未較正，北京市科儀電光儀器廠；VECTOR-22型光譜儀，KBr壓片，德國Bruker公司；ADVANCE III 400MHz型核磁共振儀，TMS內(nèi)標(biāo)，德國Bruker公司;納米ZnO(30 nm),阿拉丁試劑有限公司;靛紅酸酐,薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司;苯胺,天津市登峰化學(xué)試劑廠;鄰甲氧基苯胺,薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司;間硝基苯胺,薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司;無水乙醇,天津市河?xùn)|區(qū)紅光試劑廠;苯甲醛,天津市化學(xué)試劑二廠;對(duì)甲氧基苯甲醛,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;鄰硝基苯甲醛,阿拉丁試劑有限公司.

1.2 2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮的合成

在25 mL 反應(yīng)瓶中加入1.0 mmol靛紅酸酐、1.1 mmol芳香胺、1.1 mmol芳香醛、0.1 mmol 納米ZnO、5.0 mL 乙醇水溶液，回流條件下加熱、攪拌反應(yīng)(TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程)，反應(yīng)結(jié)束后，將混合物過濾，收集濾液進(jìn)行拌樣.對(duì)樣品進(jìn)行柱色譜、重結(jié)晶等方法分離提純.用1H-NMR，13C-NMR， IR對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行表征.

產(chǎn)品的表征數(shù)據(jù)如下：

2,3-二苯基-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮 (4a). 白色晶體，熔點(diǎn): 206～208 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.72 (d,J=7.8 Hz, 1H),7.67(d,J=2.2 Hz,1H),7.38(d,J=7.4 Hz,2H),7.36-7.22(m,8H),7.18(t,J=7.2 Hz,1H),6.76(d,J= 8.1 Hz,1H),6.71(t,J=7.5 Hz,1H),6.29(d,J=2.5 Hz,1H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ162.23,146.55,140.78,140.68,133.74,128.58,128.35,128.26,127.94,126.55,126.20,125.97,117.48,115.30,114.76,72.56.IR(KBr):3 296,1 635,1 512,1 394,1 161,752, 696 cm-1.

2-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮 (4b).白色晶體，熔點(diǎn):201～203 ℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.94(dd,J=7.8,1.0 Hz,1H),7.28-7.19(m,5H),7.10(t,J=6.7 Hz,3H),6.81(t,J=7.5 Hz,1H),6.69(d,J=8.7 Hz,2H),6.55(d,J=8.0 Hz,1H),5.99(s,1H),4.67(s,1H),3.67(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ162.4,158.9,144.4,139.4,132.8,130.8,128.0,127.9,127.2,126.1,125.8,118.5,115.9,113.8,112.9,73.1,54.5.IR(KBr):3 298,2 933,1 633,1 252,1 171,694,606 cm-1.

2-(2-硝基苯基)-3-苯基-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮(4c).淡黃色晶體，熔點(diǎn):178～180 ℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.08(dd,J= 8.1,1.1 Hz,1H),8.05(dd,J=7.9,1.3 Hz,1H),7.82(dd,J=7.8,0.9 Hz,1H),7.61(td,J=7.7,1.0 Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),7.37- 7.28(m,3H),7.26- 7.21(m,3H),6.88(t,J=7.6 Hz,1H),6.72(s,1H),6.59(d,J=8.0 Hz,1H),5.54(s, 1H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ163.2,147.3,144.0,140.7,135.5,134.3,134.1,129.8,129.2,129.0,128.7,127.0,126.1,125.9,119.8,116.2,115.3,70.1.IR(KBr):3 259,1 631,1 533,1 356,1 294,1 182,756,696,519 cm-1.

3-(2-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮 (4d).白色晶體，熔點(diǎn):166～168 ℃.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H),7.33-7.25(m,4H),7.18- 7.12(m,1H),6.95(d,J=8.1 Hz,2H),6.83-6.69(m,5H),6.06(s,1H),3.73(s,3H),3.66(s,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ162.5,159.3,155.0,147.7,133.5,131.6,130.7,128.7,128.4,128.3,127.9,119.9,117.3,114.8,114.4,113.2,111.8,72.7,55.4,55.0.HRMS (ESI):calcd for C22H”20N2O3Na[M+Na]+:383.137 2,found 383.135 3.IR(KBr):3 294,2 935,1 635,1 500,1 252,1 173,1 028,750,696,534 cm-1.

3-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮 (4e).淡黃色晶體，熔點(diǎn):180～182 ℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.00(dd,J=12.3,7.9 Hz,2H),7.92(d,J= 8.1 Hz,1H), 7.58(t,J=7.6 Hz,1H),7.43(t,J= 7.7 Hz,1H),7.29 (d,J=7.6 Hz,1H),7.22(d,J=7.8 Hz,1H),7.11(d,J=7.5 Hz,1H),6.92(d,J=8.3 Hz,1H),6.86(q,J= 7.4 Hz,2H), 6.64-6.56(m,2H),5.39(s,1H),3.79(s, 3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ163.1,154.7,147.8,144.8,135.1,134.0,133.6,129.9,129.6,129.2,129.0,128.2,125.2,120.7,119.5,116.0,115.1,112.2,69.0, 55.7.HRMS(ESI): calcd for C21H17N3O4Na[M+Na]+:398.1117, found 398.1111.IR(KBr):3 261,1 639,1 520,1 259,0 1 178, 1 024, 748 cm-1.

3-(3-硝基苯基)-2-苯基-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮 (4f).淡黃色晶體，熔點(diǎn):127～128 ℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16 (t,J=2.1Hz,1H),8.05(dd,J=8.1,1.8 Hz, 1H),7.80(d,J=2.5Hz,1H),7.78- 7.71 (m,2H),7.62(t,J=8.1 Hz, 1H),7.41(d,J=7.2 Hz,2H), 7.37～ 7.22(m,4H),6.82(d,J=8.1Hz,1H),6.75 (t,J=7.4 Hz,1H), 6.52(d,J=2.5 Hz,1H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6) δ162.6,147.6,146.9,141.4,139.8,134.2,132.6,129.9,128.6,128.5,128.1,126.7,120.7,120.6,117.7,115.0,114.7,72.1.HRMS (ESI): calcd for C20H16N3O3[M+H]+:346.1192,found 346.118 6.

1.3 催化劑的回收

反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)物過濾，將得到的催化劑用乙醇洗滌、烘干，備用.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化及底物拓展

以靛紅酸酐、苯胺、苯甲醛為反應(yīng)底物考察不同催化劑對(duì)反應(yīng)的影響(圖1).在乙醇作為溶劑下，當(dāng)不使用催化劑時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率只有20%(表1，序號(hào)1).相同底物反應(yīng)在CuO(5% mol)或ZnO(5% mol)催化下，產(chǎn)率分別為28%和30%(表1，序號(hào)2～3).當(dāng)使用納米ZnO作為催化劑時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)40%(表1，序號(hào)4).在納米ZnO催化下，考察不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響.當(dāng)溶劑為乙醇時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率只有40%(表1，序號(hào)4).隨著水的加入，產(chǎn)物產(chǎn)率逐漸增大到70%(表1，序號(hào)5～8)，說明水有利于反應(yīng)進(jìn)行.繼續(xù)增大水的比例，產(chǎn)物產(chǎn)率卻有所下降(表1， 序號(hào)9)，當(dāng)溶劑為純水時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率只有55%(表1，序號(hào)10)，這可能由于底物水溶性不佳，水量過多不利于反應(yīng)物溶解，從而影響反應(yīng)產(chǎn)率.隨后，考察不同用量的催化劑對(duì)反應(yīng)的影響(表1，序號(hào)11～13).結(jié)果發(fā)現(xiàn)，催化劑用量為10 mmol%時(shí)是最佳用量.通過反應(yīng)條件考察，確定靛紅酸酐 (1.0 mmol),芳香胺 (1.1 mmol)，芳香醛 (1.1 mmol)，納米ZnO用量為0.1 mmol時(shí)，在5.0 mL 乙醇水溶液 (體積比1∶1)中回流加熱為最佳反應(yīng)條件.

圖1 2,3-二氫喹唑啉酮條件優(yōu)化示意圖

[a]靛紅酸酐 (1.0 mmol)，苯胺 (1.1 mmol)，苯甲醛 (1.1 mmol)，納米ZnO， 回流條件.[b]分離產(chǎn)率.

圖2 納米ZnO催化不同底物合成 2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮

在優(yōu)化條件下，考察10 mmol%的納米ZnO對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的催化效果，試驗(yàn)結(jié)果見圖2.由圖2結(jié)果可知: 芳香胺和醛不論連接供電子基團(tuán)或連接吸電子基團(tuán)，反應(yīng)都可順利進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為3～5 h.其中，當(dāng)苯胺作為氨源時(shí)，芳香醛上連有供電子基團(tuán)所得到的產(chǎn)物比芳香醛連吸電子基團(tuán)所得到的產(chǎn)物產(chǎn)率要高(圖2，4b-4c).另外，芳香胺連有供電子基團(tuán)所得到的化合物比連吸電子基團(tuán)所得的產(chǎn)物產(chǎn)率高 (圖2，4b和4d，4a和4f).由此可知,芳香醛和胺連有供電子基團(tuán)更有利于目標(biāo)產(chǎn)物的生成.

2.2 催化劑重復(fù)使用

將催化劑洗滌、烘干，以靛紅酸酐、苯甲醛、苯胺為反應(yīng)模型，按照優(yōu)化后的實(shí)驗(yàn)條件將催化劑重復(fù)使用3次，發(fā)現(xiàn)4a產(chǎn)率分別為80%，77%，75%(表2)，由此說明納米ZnO作為催化劑時(shí)，反應(yīng)活性并沒有隨著重復(fù)使用次數(shù)的增加而明顯降低.

表2 催化劑的重復(fù)使用性實(shí)驗(yàn)

3 結(jié)論

納米ZnO可有效催化合成2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮及其衍生物.該方法具有操作簡單，乙醇水溶劑清潔，催化劑可回收利用，反應(yīng)時(shí)間短等特點(diǎn).

[1]Hoonur R S,Patil B R,Badiger D S,et al.Transition metal complexes of 3-aryl-2-substituted 1, 2-dihydroquinazolin-4(3H)-one derivatives: new class of analgesic and anti-inflammatory agents[J].European journal of medicinal chemistry,2010,45(6):2 277-2 282.

[2]Alaimo R J,Russell H E.Antibacterial 2,3-dihydro-2-(5-nitro-2-thienyl)-quinazolin-4-(1H)-ones[J].Journal of medicinal chemistry,1972,15(3):335-336.

[3]Chinigo G M,Paige M,Grindrod S,et al.Asymmetric synthesis of 2,3-dihydro-2-arylquinazolin- 4-ones: methodology and application to a potent fluorescent tubulin inhibitor with anticancer activity[J].Journal of medicinal chemistry,2008,51(15):4 620-4 631.

[4]Rexall Drug Co.Substituted 2,3-dihydro-4(1H)- quinazolinones[P].USA:3257397,1966-06-21.

[5]Cohen E,Klarberg B,Vaughan Jr J R.Quinazolinone sulfonamides as diuretic agents[J].Journal of the American Chemical Society,1959,81(20):5 508-5 509.

[6]Chen J,Su W,Wu H,et al.Eco-friendly synthesis of 2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-ones in ionic liquids or ionic liquid-water without additional catalyst[J].Green Chemistry,2007,9(9):972-975.

[7]Chinigo G M,Paige M,Grindrod S,et al.Asymmetric synthesis of 2,3-dihydro-2-arylquinazolin-4(1H)-ones: methodology and application to a potent fluorescent fubulin inhibitor with anticancer activity[J].Journal of Medicinal Chemistry,2008,51(15):4 620-4 631.

[8]Cheng X,Vellalath S,Goddard R,et al.Direct catalytic asymmetric synthesis of cyclic aminals from aldehydes[J].Journal of the American Chemical Society,2008,130(47):15 786-15 787.

[9]Yoo C L,Fettinger J C,Kurth M J.Stannous chloride in alcohol:a one-pot conversion of 2-nitro-N-arylbenzamides to 2, 3-dihydroquinazoline- 4(1H)-ones[J].The Journal of Organic Chemistry,2005,70(17):6 941-6 943.

[10]Shi D,Rong L,Wang J,et al.Synthesis of quinazolin-4(3H)-ones and 1,2-dihydroquinazolin-4(3H)-ones with the aid of a low-valent titanium reagent[J].Tetrahedron Letters,2003,44(15):3 199-3 201.

[11]Baghbanzadeh M,Salehi P,Dabiri M,et al.Water-accelerated synthesis of novel bis-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one derivatives[J].Synthesis,2006(2):344-348.

[12]Dabiri M,Salehi P,Otokesh S,et al.Efficient synthesis of mono- and disubstituted 2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-ones using KAl(SO4)2·12H2O as a reusable catalyst in water and ethanol[J].Tetrahedron Letters,2005,46(36):6 123-6 126.

[13]Salehi P,Dabiri M,Baghbanzadeh M,et al.One-pot,three-component synthesis of 2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-ones by montmorillonite K-10 as an efficient and reusable catalyst[J].Synthetic Communications,2006,36(16):2 287-2 292.

[14]Shaabani A,Rahmati A,Rad J M.Ionic liquid promoted synthesis of 3-(2′-benzothiazolo) -2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-ones[J].Comptes Rendus Chimie,2008,11(6):759-764.