毛 寧，崔明湖，姜興岳，劉新疆，王 靜，狄寧寧，房俊芳，王 濱

(濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院放射科，山東濱州 256603)

抑郁癥是最常見的精神疾病之一。近年來，青少年患抑郁癥的比例逐漸增加，成人抑郁癥也大多開始于青少年時期，青少年患抑郁癥后再次發(fā)病的風險增加[1],疾病導致認知功能尤其是記憶功能受損，給青少年的學習和生活帶來極大的影響。雖然很多研究者指出抑郁癥患者腦部異常，但潛在的病理生理機制仍然不清楚。磁共振波譜(magnetic resonance spectrum, MRS) 可以無損傷測定活體某一特定區(qū)域代謝情況，對于探究抑郁癥的病理生理學機制有非常重要的意義。以往的研究沒有排除很多重要因素的綜合影響，如藥物、退變等[2]，故本研究以首發(fā)青少年抑郁癥患者為研究對象。以往的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者額葉結構和功能異常[3]，額葉尤其是背外側前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)和前扣帶皮層(anterior cingulate cortex, ACC)在調節(jié)情緒和認知功能中發(fā)揮關鍵作用，可能參與抑郁癥的病理生理過程，但大多數(shù)關于抑郁癥的研究關注額葉灰質，較少關注額葉白質[4]。所以，本研究檢測背外側前額葉白質和前扣帶回灰質代謝物的變化及與記憶功能的相關性。

1 對象與方法

1.1研究對象抑郁組共24人，系濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院門診和住院的患者。符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版(DSM-Ⅳ)的診斷標準。年齡在15～20歲，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)17項總分>17分。確診時均未接受任何抗精神疾病的藥物，最近1個月未接受心理治療、電休克治療，均無精神疾病的病史及家族史，6個月無藥物及乙醇濫用史，無其他軀體性疾病。

對照組為23名健康青少年志愿者，HAMD 17項評分總分<7分，均無精神疾病史及精神疾病家族史。兩組之間性別、年齡、體質量指數(shù)無明顯差異。

1.2設備及參數(shù)使用西門子3.0T MR進行掃描，用標準8通道頭頸聯(lián)合線圈發(fā)射和接受信號，被檢查者采用仰臥位，定位線垂直于鼻根處，戴耳塞和泡沫墊以減少噪音。常規(guī)FSE檢查，排除任何結構和信號異常，并為1H-MRS定位。MRS使用多體素(MVS)3D-CSI序列，感興趣區(qū)包含背外側前額葉和前扣帶回，位于雙側腦室前角的前緣，避開紋狀體、腦室、頭皮、顱骨和鼻竇等，感興趣區(qū)周圍加飽和帶避免周圍組織的影響，自動勻場后掃描。掃描參數(shù)如下：TR=1000 ms；TE=135 ms；激勵次數(shù)=1；空間矩陣=18 mm×18 mm；FOV= 240 mm×240 mm；層厚=10 mm；體素大小=7.5 mm×7.5 mm×10 mm；總采集時間為5 min 28 s。

1.3波譜分析波譜分析采用西門子公司提供的軟件包。體素定位在雙側大腦背外側前額葉白質和雙側前扣帶回灰質，由經(jīng)過專門訓練的放射科醫(yī)師完成。計算Cho(3.22 ppm)、Cr(3.03 ppm)、NAA(2.02 ppm)等譜峰下的面積，并在此基礎上計算NAA/Cr、Cho/Cr。

1.4記憶功能評價由精神科專業(yè)心理測試員利用韋氏記憶量表(WMS)對受試者進行記憶功能的評估，WMS包括10個分測驗，即長時記憶(個人經(jīng)歷、時間空間、數(shù)字順序關系)，短時記憶(視覺再認、圖片回憶、視覺再生、聯(lián)想學習、觸摸測驗、理解記憶)，瞬時記憶(順背和倒背)，根據(jù)各分測驗總分及年齡，可查表得到受試者的記憶商數(shù)(memory quotient, MQ)，MQ的判斷標準是：69分以下為記憶缺損，70～79分為臨界，80～89分為低于平常，90～109分為平常，110～119分為高于平常，120～129分為超常，130分以上為極超常[5]。

1.5統(tǒng)計學分析采用SPSS 15.0軟件進行統(tǒng)計學分析。所有數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標準差表示，以P<0.05差異有統(tǒng)計學意義。用獨立樣本t檢驗和χ2檢驗比較抑郁癥和對照組之間的統(tǒng)計學差異，用獨立樣本t檢驗比較兩組之間NAA/Cr、Cho/Cr，用Pearson相關系數(shù)分析臨床變量和代謝物水平間的關系。

2 結 果

2.1抑郁癥組和對照組的一般資料的比較本研究共包括47人，對照組23人[11男，12女，平均年齡為(18.21±1.29)歲]，抑郁癥組24人[10男，14女，平均年齡為(17.31±1.34)歲]。年齡在15～20歲，平均病程為(4.20±6.56)月，平均HAMD得分為21.4±3.09。性別、年齡、體重指數(shù)無明顯差異(表1)。

表1對照組和抑郁癥組一般資料的比較

Tab.1 Comparison of the general information between patient group and control group

項 目對照組(n=23)抑郁組(n=24)性別(女/男)12/1114/10年齡 (歲)18.21±1.2917.31±1.34體質量指數(shù)23.3±3.224.4±2.5年齡跨度(歲)15～2015～20平均病程(d)4.20±6.56漢密爾頓抑郁量表21.4±3.09記憶商數(shù)(分)101.02±3.9988.78±7.65

2.2抑郁癥組和對照組背外側前額葉白質1H-MRS檢查結果的比較與對照組相比，抑郁癥組左背外側前額葉白質 NAA/Cr和Cho/Cr明顯下降，右背外側前額葉白質NAA/Cr明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而右背外側前額葉白質Cho/Cr未見明顯改變，差異具無統(tǒng)計學意義，且該腦區(qū)NAA/Cr、Cho/Cr與HAMD評分沒有顯著的相關性；與對照組相比，抑郁癥組雙側前扣帶回灰質NAA/Cr和Cho/Cr未見明顯改變，差異無統(tǒng)計學意義，且該腦區(qū)NAA/Cr、Cho/Cr與HAMD評分也沒有顯著的相關性(表2)。

表2抑郁癥組和對照組前額葉1H-MRS檢查結果的比較

組別例數(shù)NAA/Cr左側右側Cho/Cr左側右側背外側前額葉白質 對照組232.02±0.291.95±0.291.52±0.291.36±0.17 抑郁癥組241.65±0.32**1.65±0.26**1.30±0.29*1.23±0.18前后帶回灰質 對照組231.52±0.251.52±0.301.23±0.171.26±0.25 抑郁癥組241.53±0.261.52±0.291.29±0.311.29±0.28

與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01。

2.3抑郁癥組前額葉白質1H-MRS檢查結果與記憶功能的相關性比較抑郁癥組雙側背外側前額葉白質NAA/Cr與MQ呈一定程度的正相關(r值分別為0.593和0.553，P值分別是<0.01和0.05)，Cho/Cr與MQ無相關性(P>0.05)。抑郁癥組雙側前扣帶回灰質NAA/Cr及Cho/Cr與MQ無相關性(P>0.05，表3)。

表3抑郁癥組前額葉1H-MRS檢查結果與MQ的相關性的比較(r值)

Tab.3 Correlation between1H-MRS in frontal lobes and MQ in patient group

腦 區(qū)NAA/Cr左側右側Cho/Cr 左側 右側背外側前額葉0.593**0.553*-0.33-0.22前扣帶回0.4330.309-0.219-0.05

*P<0.05，**P<0.01。

2.4前額葉1H-MRS檢查結果與臨床量表的關系HAMD可歸納為7類因子結構，包括：焦慮/軀體化、體重、認知障礙、日夜變化、遲緩、睡眠障礙、絕望感，經(jīng)過分析，左側背外側前額葉白質NAA/Cr與認知障礙因子得分呈負相關(r=-0.38，P<0.05)；右側背外側前額葉白質及前扣帶回灰質NAA/Cr及Cho/Cr與HAMD其他因子無明顯相關性(P>0.05)。左側背外側前額葉白質NAA/Cr與視覺再生(r=0.74，P<0.01)、聯(lián)想學習(r=0.57，P<0.05)呈正相關；右側背外側前額葉白質NAA/Cr與視覺再認(r=0.35，P<0.05)、聯(lián)想(r=0.45，P<0.05)呈正相關；左側背外側前額葉白質Cho/Cr與視覺再生(r=-0.48，P<0.05)、順背和倒背(r=-0.57，P<0.05)呈負相關；前扣帶回灰質檢測結果與WMS無明顯相關性(P>0.05)。

3 討 論

本研究第1次應用多體素1H-MRS研究青少年首發(fā)抑郁癥患者雙側前額葉腦白質的生化變化。在本項研究中，與對照組相比，抑郁癥患者雙背外側前額葉白質NAA/Cr顯著降低，左背外側前額葉腦白質的Cho/Cr顯著降低，而雙側前扣帶回灰質的NAA/Cr、Cho/Cr均未見明顯改變。這些數(shù)據(jù)表明，白質的生化異?？赡軜嫵汕嗌倌暌钟舭Y重要的神經(jīng)生物學基礎，尤其在無用藥干擾的疾病早期。

之前的研究表明，無論青少年和老年人，其背外側前額葉皮層NAA/Cr顯著降低[5-6]。然而，與之矛盾的發(fā)現(xiàn)也有報道[7-8]。同樣，也有發(fā)現(xiàn) Cho升高的報道[9]。很多因素，如年齡、持續(xù)時間、嚴重程度、藥物，都會導致數(shù)據(jù)的處理與分析出現(xiàn)矛盾的結果。

通常，大多數(shù)的研究主要是專注于灰質，沒有檢測相同區(qū)域內的白質代謝物的改變。KAYMA等[7]的研究發(fā)現(xiàn)雙背外側前額葉皮層的各種代謝物沒有顯著改變。雖然他們的人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)和臨床特點與本研究類似，但他們應用單體素MRS，選擇的感興趣區(qū)較大，包括背外側前額葉的灰質和白質。本研究使用多體素MRS技術，選擇更小的體素，只包括白質的區(qū)域。

在本研究中，與健康的受試者相比，抑郁癥患者的雙側背外側前額葉白質NAA/Cr降低。NAA是神經(jīng)元及其軸突特異性的標記物，但對神經(jīng)膠質細胞無特異性。因此，NAA/Cr降低說明此區(qū)域神經(jīng)元及其軸突的數(shù)量減少或功能異常。然而，最近的研究顯示，NAA在成熟的少突膠質細胞中表達[10]。在灰質中，少突膠質細胞形成神經(jīng)元的衛(wèi)星細胞，而在白質中，形成神經(jīng)元的髓鞘[11]。因此，本研究中NAA水平下降表明雙側背外側前額葉白質少突膠質細胞和髓鞘異常。本研究結果表明，青少年抑郁癥患者存在記憶功能障礙，患者雙側背外側前額葉白質NAA/Cr與患者的記憶商數(shù)呈一定程度的正相關，其中左側與視覺再生、聯(lián)想學習呈正相關，右側與視覺再認、聯(lián)想呈正相關，考慮患者記憶功能減退的病理生理學機制與雙側背外側前額葉白質NAA/Cr的降低有關，NAA/Cr是否可作為青少年抑郁癥患者記憶功能障礙的分子生物學標記有待于進一步的研究。

本研究也發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者左背外側前額葉白質Cho/Cr減低，雖然左背外側前額葉白質Cho/Cr與MQ無明顯相關性，但與分測驗的視覺再生、順背和倒背呈負相關。Cho是乙酰膽堿及膜磷脂、磷脂酰膽堿、鞘磷脂的前體。Cho下降說明細胞膜的更新下降或細胞內信號傳導系統(tǒng)受損。或者可以從另外一種角度理解，即Cho在少突膠質細胞中顯著表達。NAA及Cho的改變表明青少年抑郁患者左背外側前額葉白質中少突膠質細胞和髓鞘異常。尸檢的研究也報告了抑郁癥患者前額葉少突膠質細胞的濃度較低[11]。這些研究表明，青少年抑郁癥患者白質異常與少突膠質細胞的改變有關，這最終導致髓鞘完整性和神經(jīng)網(wǎng)絡的改變。

前扣帶回對認知功能很重要，如獎勵、決策、情緒。一些抑郁癥患者的一些癥狀如認知功能障礙和淡漠可能與扣帶回的功能障礙及神經(jīng)環(huán)路有關。但是，本研究發(fā)現(xiàn)雙側扣帶回灰質的NAA及Cho水平未明顯降低，也提示前扣帶回與記憶功能關系不密切。在本研究中，我們未檢測含量較低的代謝物，因為MRS的數(shù)據(jù)采集不能準確的測量這些含量較低的物質。因此，不能排除扣帶回灰質Glx/Glu和肌醇的濃度改變。

本研究的優(yōu)勢之一是包括選擇首發(fā)青少年抑郁癥患者。研究證明抗抑郁治療對額葉代謝物有一定的影響[7]，年齡與腦內代謝物的下降有一定的關系。另一個優(yōu)勢是采用多體素MRS測定NAA/Cr 和Cho/Cr，多體素可以同時獲得多個譜線。因此，可以一次掃描完成多個區(qū)域的檢測。這種方法可以選擇比單體素更大的組織，以便測定感興趣區(qū)內小的體素，將腦白質與灰質分開研究。

本研究表明，前額葉白質的生化異常，尤其是左背外側前額葉白質，與青少年抑郁癥的神經(jīng)病理學有關。NAA/Cr和Cho/Cr的降低表明神經(jīng)元和(或)軸突的完整性紊亂，也可能存在前額葉少突膠質細胞和髓鞘的異常，同時發(fā)現(xiàn)前額葉白質的代謝與記憶功能有關，今后需要進一步研究這些代謝物的改變與抑郁癥嚴重程度、對治療的反應及復發(fā)危險性的關系，抗抑郁治療對記憶功能的影響，前額葉白質NAA的變化可否作為抑郁癥記憶功能障礙的生物學標記物等，更深入地了解青少年抑郁癥的發(fā)病機制。隨著研究的不斷深入[12]， MRS一定能夠為我們從本質上了解青少年抑郁癥的病因提供新的思路。

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