萬 好 李玉芳 高安民

研究顯示，有19%～34%抑郁癥患者第一次抗抑郁治療完全無效，12%～15%僅部分有效[1]，國內(nèi)外學(xué)者將療效欠佳的抑郁癥稱之為難治性抑郁癥(Treatment Resistant Depression, TRD)。難治性抑郁癥生物學(xué)成因復(fù)雜，1991年Smith[2]提出細(xì)胞因子與某些抑郁癥的發(fā)生有關(guān)，且可以通過激發(fā)促皮質(zhì)激素釋放因子對下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)的活動(dòng)產(chǎn)生調(diào)節(jié)。還有研究認(rèn)為TRD患者促腎上腺皮質(zhì)激素水平升高，提示與應(yīng)激密切相關(guān)的下丘腦-垂體-腎上腺軸損害嚴(yán)重[3]。近年來關(guān)于抑郁癥的研究多集中于免疫、內(nèi)分泌因素，對其睡眠結(jié)構(gòu)的研究較少。然而失眠也是抑郁癥復(fù)燃和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[4]，尤其快速眼動(dòng)期(Rapid Eye Movement,REM)潛伏期縮短更被認(rèn)為是重性抑郁的生物學(xué)指標(biāo)。故本研究將難治性抑郁癥的REM睡眠與免疫、內(nèi)分泌綜合進(jìn)行研究分析。

1 對象與方法

1.1 對象 TRD組：采用隨機(jī)數(shù)字表法選擇2012年5月-2013年6月青島市精神衛(wèi)生中心住院和門診的抑郁癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》(Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease, third edition,CCMD-3)單相抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；當(dāng)次發(fā)作經(jīng)過至少兩種不同機(jī)制的抗抑郁藥足量足療程治療而療效不佳者，即漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版(Hamilton Depression Scale，HAMD-17)減分率<50%，藥物治療劑量應(yīng)達(dá)最小有效劑量的3倍或以上、或達(dá)最大有效劑量的2/3，足療程應(yīng)是達(dá)閾劑量后充分治療4周。②HAMD-17總評分≥17分；③年齡18～58歲，性別不限；④受試者或其監(jiān)護(hù)人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重軀體疾病等；②半年內(nèi)使用過免疫抑制劑及免疫增強(qiáng)劑，應(yīng)用電抽搐治療；③2周內(nèi)服用過抗精神病藥物及抗抑郁藥物、情感穩(wěn)定劑；④合并其他精神疾病和精神發(fā)育遲滯；⑤有酒精和藥物濫用史；⑥懷孕、哺乳婦女及月經(jīng)期女性；⑦血常規(guī)、生化、心電圖及體檢結(jié)果無明顯異常；⑧無嚴(yán)重自殺或自傷傾向。共30例入組，其中男性10例，女性20例；平均年齡(45.38±13.28)歲，平均病程(4.66±2.53)年。

對照組：非難治性抑郁癥組(Treatment Non-resistant Depression，TNRD組)，為同期的首發(fā)抑郁癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合CCMD-3單相抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其他入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)同TRD組。共30例入組，其中男性8例，女性22例；平均年齡(40.28±10.33)歲，平均病程(3.37±2.18)年。

1.2 方法 入組患者抗抑郁治療前或停藥2周清洗后，早晨8時(shí)一次抽取肘靜脈血5ml，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定IL-6，TNF-α，采用放免法測定皮質(zhì)醇。入組患者治療前一天監(jiān)測睡眠結(jié)構(gòu)，使用美國embla多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀連續(xù)同步記錄被試者夜間5～9小時(shí)的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測的生理參數(shù)，主要包括腦電、眼電、肌電、心電、呼吸參數(shù)和血氧飽和度。入組患者采用一般情況問卷、HAMD、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)評定。HAMD評分≥24分者為重度抑郁，HAMD評分<24分者為輕中度抑郁。在治療前及治療8周末由兩名主治醫(yī)師進(jìn)行量表評定，一致性檢驗(yàn)Kappa值為0.87。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS10.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)性分析、多元回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 TRD組與TNRD組平均年齡分別為(42.18±13.16)歲、(38.37±10.47)歲、起病年齡分別為(41.54±3.08)歲、(39.58±5.35)歲，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；TRD組病程(3.62±2.34)年，TNRD組(2.38±2.01)年，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；藥物平均日量TRD組(45.35±8.47)mg高于TNRD組(33.56±6.21)mg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.2 兩組HAMD、HAMA評分比較 TRD組HAMD、HAMA評分及認(rèn)識障礙、軀體性焦慮因子分均高于TNRD組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組HAMD、HAMA評分比較分)

注：TRD組與TNRD組比較，aP<0.05，bP<0.01。

2.3 不同嚴(yán)重程度的TRD和TNRD的血清皮質(zhì)醇、細(xì)胞因子濃度比較 重度TRD組血清皮質(zhì)醇、IL-6、TNF-α濃度均高于輕中度抑郁組和TNRD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)。相關(guān)分析表明，IL-6濃度與HAMD總評分(r=0.635,P<0.01)，認(rèn)識障礙因子分(r=0.395,P<0.05)均呈正相關(guān)。見表2、3。

表2 不同嚴(yán)重程度的TRD和TNRD的血清皮質(zhì)醇、細(xì)胞因子濃度比較

注：重度抑郁組與輕中度抑郁組、TNRD組比較，aP<0.05，bP<0.01。

表3 IL-6和TNF-α濃度與HAMD的相關(guān)分析(r)

注：直線相關(guān)分析，aP<0.05，bP<0.01。

2.4 抑郁焦慮共病與皮質(zhì)醇、細(xì)胞因子濃度關(guān)系 難治性抑郁癥HAMA總分≥14分者為抑郁焦慮共病組，HAMA總分<14分者為無共病組。共病組血清皮質(zhì)醇、IL-6、TNF-α濃度均高于無共病組和TNRD組(P<0.01)。相關(guān)分析表明，IL-6和TNF-α濃度與HAMA總評分(r=0.503、0.522,P<0.01)、軀體性焦慮因子分(r=0.479、0.563,P<0.01)均呈正相關(guān)。見表4、5。

表4 共病組與無共病組血清皮質(zhì)醇、細(xì)胞因子濃度比較

注：共病組與無共病組和TNRD組比較，aP<0.01。

表5 IL-6和TNF-α濃度與HAMA的相關(guān)分析(r)

注：直線相關(guān)分析，bP<0.01。

2.5 TRD組與TNRD組REM睡眠結(jié)構(gòu)比較 TRD組較TNRD組REM密度增加(P<0.01), 持續(xù)時(shí)間、周期縮短(P<0.05)。相關(guān)分析表明，REM密度與HAMD總評分(r=0.492,P<0.05)、軀體性焦慮因子分(r=0.543,P<0.05)、遲緩因子分(r=0.511，P<0.05)呈正相關(guān)。見表6、7。

表6 TRD組與TNRD組REM睡眠結(jié)構(gòu)比較

注：TRD組與TNRD組比較，aP<0.05，bP<0.01。

表7 REM睡眠與HAMD的相關(guān)分析(r)

注：直線相關(guān)分析，aP<0.05。

3 討 論

IL-6能使海馬和前額葉內(nèi)的5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)神經(jīng)元活動(dòng)增加，還可激活星形和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，通過反饋促進(jìn)其他細(xì)胞因子的生成，影響DA、5-HT、去甲腎上腺素(NE)神經(jīng)遞質(zhì)及下HPA軸，促發(fā)抑郁。TNF-α參與機(jī)體的細(xì)胞和體液免疫，影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。本研究發(fā)現(xiàn)，難治性抑郁癥患者中的重度抑郁、共病焦慮者，血清皮質(zhì)醇、細(xì)胞因子IL-6、TNF-α高于輕中度、無共病及非難治性抑郁癥患者，表明難治性抑郁癥療效欠佳可能與細(xì)胞因子IL-6、TNF-α處于高水平，使海馬和前額葉內(nèi)的5-HT神經(jīng)元活動(dòng)及釋放降低，并且通過其他細(xì)胞因子的影響使DA、NE神經(jīng)遞質(zhì)及下丘腦一垂體一腎上腺(HPA)軸紊亂有關(guān)。重度抑郁、共病焦慮者患者皮質(zhì)醇的濃度均高于輕中度、無共病及非難治性抑郁癥組，提示前者的HPA軸負(fù)反饋機(jī)制紊亂及海馬受損明顯，隨著受損時(shí)間的延長，抑郁癥狀加重，對治療反應(yīng)差，與李喆等[3]研究結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，IL-6與HAMD評分呈正相關(guān)，TNF-α與HAMA評分呈正相關(guān)，與有關(guān)報(bào)道一致[5-6]，進(jìn)一步提示IL-6、TNF-α可能反映抑郁焦慮的嚴(yán)重程度。

抑郁癥患者多導(dǎo)睡眠研究中最突出的發(fā)現(xiàn)是REM潛伏期縮短, 這是一項(xiàng)除了受年齡、抑郁程度和亞型的影響外具有特征性的異常改變[7]。本研究難治性抑郁癥組REM密度、持續(xù)時(shí)間、周期較非難治組增加。提示REM密度增加也是抑郁癥REM睡眠最有意義的改變之一[7]。本研究REM密度與HAMD評分、軀體性焦慮因子分、遲緩因子分呈正相關(guān)，表明患者的抑郁程度越重, 遲緩(阻滯) 癥狀越嚴(yán)重, 則REM睡眠的密度增加也越明顯。進(jìn)一步說明REM睡眠的密度增加可作為抑郁癥臨床診療的一項(xiàng)具有參考價(jià)值的生物學(xué)指標(biāo)。

雖然抑郁癥有著復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，沒有單一的生物學(xué)指標(biāo)可評估，其生物學(xué)的研究結(jié)果也不一致。但對于難治性抑郁癥皮質(zhì)醇、細(xì)胞因子、REM睡眠的研究，可以使我們對其病理生理機(jī)制產(chǎn)生更多新的認(rèn)識，尤其是REM睡眠可能提供早期的預(yù)估，為治療、預(yù)后提供依據(jù)。

[1] 饒冬萍,唐牟尼,徐貴云.難治性抑郁癥的研究進(jìn)展[J].國際精神病學(xué)雜志,2008,35(1):13-16.

[2] Smith RS. The macrophage theory of depression[J].Med Hypothesis,1991,35(4):298-306．

[3] 李喆,孫學(xué)禮,黃頤,等.難治性抑郁癥患者認(rèn)知功能特點(diǎn)及其與神經(jīng)內(nèi)分泌的相關(guān)性研究[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2007,7(8):575-579.

[4] Dombrovski AY,Cyranowski JM,Mulsant BH,et al.Which symptoms predict recurrence of depression in women treated with maintenance interpersonal psychotherapy? [J].Depress Anxiety，2008,25(12):1060-1066.

[5] 楊坤,謝光榮,張中興,等.抑郁癥患者血清細(xì)胞因子、C-反應(yīng)蛋白和鋅水平的變化及其臨床意義[J].中國臨床心理學(xué)雜志,2005,13(4):474-479.

[6] Suarez EC.Plasma interleukin-6 is associated with psychological coronary risk factors: moderation by use of multivitamin supplements[J]. Brain Behav Immun,2003,17(4):296-303.

[7] Kupfer DJ,Monk TH,Barchas JD.Biological rhythms and mental disorders[M].New York: Guiford Press,1988:11-19.