邊 云 卞清濤 韓笑樂

肝臟功能受很多因素影響，如年齡、性別、軀體疾病、服藥時(shí)間、活性物質(zhì)使用、肥胖等[1-2]，絕大部分抗精神病藥物經(jīng)肝臟分解代謝，且抗精神病藥物的使用周期長、劑量大以及聯(lián)合用藥多見，因此容易對肝臟產(chǎn)生不同程度的毒性作用?？咕癫∷幬锼碌母喂δ軗p害一般出現(xiàn)在藥物治療的前1～2個(gè)月[3]，平均為6周，常表現(xiàn)為一過性的無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高，少數(shù)患者會(huì)有輕度惡心、厭食等自覺癥狀[4]。非典型抗精神病藥致肝功能損害的風(fēng)險(xiǎn)明顯小于經(jīng)典抗精神病藥[1]。帕利哌酮是2009年在國內(nèi)上市的新型抗精神病藥，其主要成分為利培酮的代謝產(chǎn)物9-羥利培酮，少于10%藥物經(jīng)過肝臟CYP酶發(fā)生氧化反應(yīng)而消除，對肝臟功能影響小。有研究報(bào)道帕利哌酮用于精神分裂癥合并穩(wěn)定期肝病(包括慢性肝炎或肝硬化)患者是安全的[5]，也有個(gè)案報(bào)道利培酮所致肝損害在換為帕利哌酮后得到緩解[6]。本研究進(jìn)一步探索新型抗精神病藥對肝功能各項(xiàng)指標(biāo)的影響，以及帕利哌酮與其他新型抗精神病藥相比是否具有優(yōu)勢性。

1 對象和方法

1.1 對象 為2010年1月-2014年2月北京回龍觀醫(yī)院新入院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)，診斷為精神分裂癥的患者。②從未使用過抗精神病藥或入院前3個(gè)月內(nèi)未使用過抗精神病藥。③入院后予新型抗精神病藥系統(tǒng)治療，單一用藥或聯(lián)合用藥均可。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝炎、脂肪肝、肝癌、膽囊炎等肝膽疾病。②長期飲酒患者。③使用明顯影響肝功能的藥物，如保肝藥、降脂藥、抗癲癇藥等。④合并使用傳統(tǒng)抗精神病藥物。

共納入91名患者，年齡18～71歲，平均年齡(41.69±11.81)歲。男性43名(47.3%)，女性48名(52.7%)。聯(lián)合用藥6例(6.6%)。單一用藥利培酮27例(29.7%)，帕利哌酮19例(20.9%)，奧氮平18例(19.8%)，氯氮平 8例(8.8%)，阿立哌唑6例(6.6%)，喹硫平5例(5.5%)，氨磺必利1例(1.1%)，齊拉西酮1例(1.1%)。

1.2 方法 服用抗精神病藥前和服藥后一個(gè)月至兩個(gè)月期間[最短31天，最長60天，平均(45.32±13.02)天]分別兩次取血，均為清晨06：00空腹肘靜脈血3ml，采用OLYMPUS AU 2700全自動(dòng)生化分析儀測定肝功能的各項(xiàng)指標(biāo)。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)及意義

1.3.1 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT) ALT是反映肝病變最敏感的指標(biāo)之一，提示肝臟實(shí)質(zhì)性損傷，如果釋放的酶完全保持活力，哪怕只有1%的肝細(xì)胞壞死，也可以使血清酶活力增加一倍[7]。參考值范圍：7～50u/L。

1.3.2 門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST) 血中AST顯著增高時(shí)，在排除心肌病變后，應(yīng)考慮肝線粒體大量破壞、肝細(xì)胞壞死[7]。參考值范圍：13～40u/L。

1.3.3 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT) GGT是肝病完全恢復(fù)的指標(biāo)，輕癥肝炎一般GGT正常或稍高，慢性活動(dòng)性肝炎和肝功能損害比較嚴(yán)重的患者GGT升高，且不易降至正常[7]。參考值范圍：7～60u/L。

1.3.4 總膽紅素(T-BIL)、直接膽紅素(D-BIL)、間接膽紅素(I-BIL) 是判斷排泄功能、解毒功能、代謝功能不全的指標(biāo)。當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生病變或膽道阻塞時(shí)，排泄膽汁受阻，使血中的膽紅素升高。肝炎患者一般為肝細(xì)胞性黃疸，D-BIL與I-BIL均升高，而淤膽型肝炎的患者以D-BIL升高為主[7]。參考值范圍：T-BIL 2～20umol/L，D-BIL 0～8umol/L，I-BIL 0～12umol/L。

1.3.5 血清總膽汁酸(TBA) TBA是反映肝實(shí)質(zhì)損傷的指標(biāo)之一，測定TBA可監(jiān)測病情變化及預(yù)后，同時(shí)對診斷肝硬化有一定參考價(jià)值[7]。參考值范圍：0～10umol/L。

1.3.6 白蛋白/球蛋白(A/G) 白蛋白是在肝臟制造的，當(dāng)肝功能受損時(shí)，白蛋白產(chǎn)生減少，球蛋白是機(jī)體免疫器官制造的，當(dāng)體內(nèi)存在病毒等抗原時(shí)，球蛋白產(chǎn)生增加。慢性肝炎和肝硬化患者的白蛋白產(chǎn)生減少，而同時(shí)球蛋白產(chǎn)生增加，造成A/G比值倒置[7]。參考值范圍：1.2～2.4。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。服藥前后自身對照采用配對t檢驗(yàn)，分類變量采用χ2檢驗(yàn)，組間均數(shù)比較用方差分析。均為雙側(cè)檢驗(yàn)，顯著性標(biāo)準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 肝功能異常情況 肝功能異常的標(biāo)準(zhǔn)采用ALT和(或)AST高于正常[8]。研究發(fā)現(xiàn)用藥后ALT≥50和(或)AST≥40的患者共13名，肝功能異常率為14.28%。

2.2 用藥前后肝功能各指標(biāo)水平比較 除AST和A/G外其余指標(biāo)治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 或0.01)。見表1。

表1 用藥前后肝功能各指標(biāo)水平比較

2.3 用藥前后各項(xiàng)指標(biāo)異常的患者例數(shù)比較χ2檢驗(yàn)顯示，ALT、I-BIL、TBA異常的患者人數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 或0.01)。見表2。

表2 用藥前后肝功能各項(xiàng)指標(biāo)異常率的差異性檢驗(yàn)

注：a表示1≤理論頻數(shù)T<5，采用連續(xù)性校正的χ2檢驗(yàn)。

2.4 不同用藥組治療前后各指標(biāo)水平比較 將85例單一用藥患者分為帕利哌酮組(n=19)、利培酮組(n=27)和其他組(n=39)，比較三組用藥前后各項(xiàng)指標(biāo)差值(差值=用藥前-用藥后)均數(shù)。方差分析顯示，三組間僅ALT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.664，P=0.03)，見表3。采用LSD法對ALT做兩兩比較，結(jié)果顯示：帕利哌酮組分別與利培酮組和其他組比較，血清ALT水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.014，0.018)，利培酮組與其他組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.783)。見表3。

表3 不同藥物對肝功能指標(biāo)改變的差異性檢驗(yàn)

3 討 論

新型抗精神病藥因副作用小，療效肯定，得到廣泛的使用，已經(jīng)逐漸取代傳統(tǒng)抗精神病藥物。本研究顯示使用新型抗精神病藥物一個(gè)月到兩個(gè)月期間肝功能異常率為14.28%，低于先前報(bào)道的抗精神病藥總體肝功能異常率25.3%～49.8%[8-9]，也低于國外報(bào)道的32%(5%～78%)[4]。說明新型抗精神病藥物對肝功能的影響相對較小，安全性更好。用藥后ALT、GGT、TBA水平增加(P<0.05)，且ALT、TBA異常率的增加(P<0.05)，提示抗精神病藥對肝功能的影響主要體現(xiàn)在對肝細(xì)胞實(shí)質(zhì)的影響，新型抗精神病藥的肝臟毒性不容忽視，用藥早期要密切監(jiān)測肝功能的變化，發(fā)現(xiàn)異常及早處理。值得注意的是，用藥后T-BIL、D-BIL、I-BIL水平下降，其中I-BIL異常率的下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這與先前的研究結(jié)果一致[10]。同時(shí)提示I-BIL是膽紅素中對抗精神病藥比較敏感的指標(biāo)。國外很多研究顯示高膽紅素血癥與精神疾病相關(guān)[11-13]。膽紅素是一種強(qiáng)有力的天然生理抗氧化劑，能清除自由基，發(fā)揮抗氧化活性，隨著氧化損傷的水平升高 對氧化應(yīng)激消耗膽紅素量增加 這可能是精神分裂癥患者服藥后膽紅素水平降低的原因。A/G比值在服藥前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，考慮與很多急性期患者在精神癥狀影響下進(jìn)食量少、白蛋白降低有關(guān)，隨著病情的好轉(zhuǎn)而恢復(fù)，抵消了藥物對肝細(xì)胞白蛋白合成功能的不良影響。

帕利哌酮組、利培酮組和其他組三組間各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)的差異只有ALT有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩兩分析的結(jié)果顯示，帕利哌酮組分別與利培酮組和其他組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而利培酮組與其他組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。雖然帕利哌酮組與其他組ALT有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但差異來自組內(nèi)而不是組間。說明帕利哌酮與其他新型抗精神病藥物包括利培酮相比對肝臟影響小，安全性更好。盡管帕利哌酮是利培酮的活性代謝產(chǎn)物，但它的代謝和清除途徑與利培酮有很大不同，主要經(jīng)過腎臟代謝，在有肝臟疾病、藥物相互作用、代謝方面改變時(shí)更適合使用帕利哌酮[14]。當(dāng)患者有輕中度肝損害時(shí)不需要調(diào)整帕利哌酮?jiǎng)┝縖15]。

研究顯示抗精神病藥聯(lián)合用藥率為6.6%，低于既往研究報(bào)道的聯(lián)合用藥率37%[16]，與本研究納入患者部分為首發(fā)未用藥患者有關(guān)，聯(lián)合用藥多用于難治性患者，一般在單一抗精神病藥系統(tǒng)治療6～8周效果不明顯才考慮使用。

本研究采用自身對照研究，排除了年齡、性別、不良生活習(xí)慣、合并疾病和用藥等其他因素對肝功能的影響，使結(jié)果更加可信。但屬于回顧性研究，樣本量小，觀察期短，不能反映長期用藥對肝臟的影響，未來還需要更進(jìn)一步研究。

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