楊燕梅，陳俊嶺，黃焰根

(東華大學(xué)生態(tài)紡織教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201620)

(S)-4-［(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基］-5-［(4-甲氧基芐基)氧基］戊醛的合成*

楊燕梅，陳俊嶺，黃焰根

(東華大學(xué)生態(tài)紡織教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201620)

以L-谷氨酸為起始原料，經(jīng)重氮化、羧基還原、羥基保護(hù)、內(nèi)酯還原、脫保護(hù)基及氧化等7步反應(yīng)合成了Goniothalalmin類似物的關(guān)鍵中間體——(S)-4-［(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基］-5-［(4-甲氧基芐基)氧基］戊醛(8)，總收率12%。8為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR和HR-MS表征。

L-谷氨酸;(S)-4-［(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基］-5-［(4-甲氧基芐基)氧基］戊醛;不對稱合成

Goniothalamin是由Enders等［1］于1967年從Cryptocarya caloneura中分離到的一種天然內(nèi)酯，對乳腺癌細(xì)胞具有獨(dú)特的細(xì)胞毒性，對大部分革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌表現(xiàn)出重要的抗真菌活性，并具有微弱的抗菌作用，可作為潛在的殺幼蚊劑。

研究結(jié)果表明，將氟原子或含氟基團(tuán)選擇性地引入有機(jī)分子能顯著改變原有分子的生理活性，從而被廣泛應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)中。α，β-不飽和δ內(nèi)酯環(huán)是一個(gè)關(guān)鍵的藥效基團(tuán)，通常作為邁克爾加成受體而起作用，能和生物分子中的半胱氨酸、賴氨酸、蘇氨酸等氨基酸殘基及核酸中鳥嘌呤的N7等親核性官能團(tuán)發(fā)生作用，從而起靶向調(diào)節(jié)作用。因此，要提高這類化合物的生物活性，可增強(qiáng)其邁克爾加成反應(yīng)的能力，可以考慮將吸電子基團(tuán)引入到該分子中適當(dāng)位置［2］。三氟甲基是一個(gè)很強(qiáng)的吸電子基團(tuán)，可增強(qiáng)內(nèi)酯環(huán)的缺電性，更有利于親核試劑的進(jìn)攻。

本文設(shè)計(jì)了γ-位三氟甲基取代的Goniothalamin類似物(Ⅰ)，期望其具有良好的生物活性。運(yùn)用逆合成分析得知合成Ⅰ的關(guān)鍵中間體為(S)-4-［(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基］-5-［(4-甲氧基芐基)氧基］戊醛(8)。

依據(jù)MacMillan發(fā)展的脂肪族醛的α-位不對稱親電三氟甲基化反應(yīng)［3］，本文設(shè)計(jì)了8的合成路線。以L-谷氨酸(1)為起始原料，經(jīng)重氮化反應(yīng)后發(fā)生分子內(nèi)的親核取代反應(yīng)生成羧酸(S)-5-氧代四氫呋喃-2-甲酸(2);采用BH3·MeS2選擇性地將2中的羧基還原為羥基得(S)-5-羥甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(3);3中的伯醇經(jīng)對甲氧基苯甲基(PMB)保護(hù)得醚(S)-5-氧代(4-甲氧基芐基)甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(4);用二異丙基氫化鋁(DIBAL-H)還原4中的內(nèi)酯環(huán)并用叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)保護(hù)伯羥基得(S)-5-叔丁基二甲基硅雜氧基-1-(4-甲氧基芐基)氧基-2-戊醇(5)［4］;用叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)保護(hù)5中的仲羥基得醚類化合物(6);用催化量的(2S)-(+)-樟腦-10-磺酸(CSA)脫除伯羥基上的TBS基團(tuán)得伯醇(S)-4-叔丁基二苯基硅雜氧基-5-(4-甲氧基芐基)氧基-2-戊醇(7);7經(jīng)N-甲基嗎啉氧化物(NMO)/過釕酸四丙銨鹽(TPAP)氧化合成了脂肪族醛8(Scheme 1)。8為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR和HR-MS確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-ZA型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker AM-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Agilent 5973型和Ion Spec 4.7 Tesla FTMS型質(zhì)譜儀;Shimedzu IR-440型紅外光譜儀(KBr壓片或CHCl3溶液)。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成［4］

在反應(yīng)瓶中依次加入水40 mL，濃鹽酸20 mL 和1 10.07 g(68 mmol)，攪拌使其溶解;于-5℃緩慢滴加NaNO27.0 g(102 mmol)的水(20 mL)溶液，升至室溫，反應(yīng)12 h。旋蒸除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯振蕩，抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液和洗液，用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得黏稠狀液體(久置后逐漸變成固體)2。

于-20℃，在反應(yīng)瓶中依次加入2和THF 80 mL，攪拌使其溶解;緩慢滴加BH3·MeS237.4 mL (74.8 mmol)的THF(20 mL)溶液，滴畢，升至室溫，反應(yīng)5 h。用甲醇淬滅反應(yīng)，濃縮后經(jīng)硅膠快速柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］純化得無色透明液體3 4.73 g，收率60%;1H NMR δ:2.12～2.29(m，2H)，2.46～2.66(m，2H)，3.59～3.95(m，3H)，4.62(s，1H)。

(2)4的合成［4］

N2保護(hù)，在反應(yīng)瓶中依次加入NaH 3.0 g (125 mmol)和乙醚50 mL，攪拌使其呈懸濁液;緩慢滴加PMBOH 17.13 g(124.13 mmol)的乙醚(30 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)30 min。冷卻至-5℃，滴加三氯乙腈18.77 g(130.33 mmol)，滴畢，反應(yīng)4 h。升至室溫，旋蒸除去低沸點(diǎn)溶劑，用混合溶劑［V(石油醚)∶V(二氯甲烷)=2∶1］30 mL溶解，過濾除去析出的固體，濾液旋蒸得黃色液體亞胺中間體M。

在反應(yīng)瓶中依次加入混合溶劑［B=V(環(huán)己烷)∶V(二氯甲烷)=2∶1］50 mL和M，攪拌使其溶解;冷卻至-5℃，緩慢滴加3 7.2 g(62.06 mmol)，滴畢，加入CSA 2.9 g(12.50 mmol)，反應(yīng)30 min。于室溫反應(yīng)過夜。過濾(除去反應(yīng)生成的白色固體)，用混合溶劑(B=2∶1)30 mL淋洗濾餅，合并濾液和洗液，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠快速柱層析(洗脫劑:A=10∶1)純化得無色透明液體4 11.72 g，收率80%;1H NMR δ:2.07～2.16 (m，1H)，2.24～2.34(m，1H)，2.44～2.53 (m，1H)，2.58～2.67(m，1H)，3.57(dd，J= 4.0 Hz，12.0 Hz，1H)，3.66(dd，J=4.0 Hz，12.0 Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.51(dd，J=8.0 Hz，16.0 Hz，2H)，4.64～4.69(m，1H)，6.89 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.26(d，J=12.0 Hz，2H)。

(3)5的合成［4］

于0℃，在反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷20 mL和4 1.04 g(4.41 mmol)，攪拌使其溶解;緩慢滴加DIBAL-H(9.70 mmol)的甲苯(9.7 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)1 h。小心加入甲醇淬滅反應(yīng)，倒入飽和酒石酸鉀鈉溶液(40 mL)中，加入二氯甲烷(70 mL)稀釋，于室溫劇烈攪拌30 min。分液，有機(jī)相依次用飽和酒石酸鉀鈉溶液(90 mL)、水(90 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(90 mL)和飽和食鹽水(90 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得粗產(chǎn)物P，不需純化，直接用于下步反應(yīng)。

在反應(yīng)瓶中依次加入P和二氯甲烷25 mL，攪拌使其溶解;加入TBSCl 754 mg(5.0 mmol)和咪唑600 mg(8.82 mmol)，室溫反應(yīng)1 h。用飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)。用二氯甲烷(2×25 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)快速柱層析(洗脫劑:A=5∶1)純化得5 1.16 g，兩步收率73%;1H NMR δ:0.07(s，6H)，0.91 (s，9H)，1.44～1.52(m，1H)，1.56～1.69(m，3H)，2.90(s，1H)，3.35(t，J=8.0 Hz，1H)，3.47(dd，J=4.0 Hz，12.0 Hz，1H)，3.65(t，J=8.0 Hz，2H)，3.79～3.83(m，4H)，4.50(s，2H)，6.90(d，J=12.0 Hz，2H)，7.27(d，J= 12.0 Hz，2H)。

(4)6的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷20 mL，5 1.5 g(4.24 mmol)和咪唑0.58 g(8.48 mmol)，攪拌使其溶解;加入TBDPSCl 1.4 g(5.08 mmol)，于室溫反應(yīng)5 h。用飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用水(60 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(60 mL)、飽和食鹽水(60 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)快速柱層析(洗脫劑:A=20∶1)純化得無色液體6 1.88 g，收率75%，［α］20D-39.80°(c 1.0，CHCl3，下同);1H NMR δ:0.14(s，6H)，1.00(s，9H)，1.17(s，9H)，1.65～1.70(m，4H)，3.44～3.51 (m，2H)，3.61(t，J=4.0 Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.02(d，J=4.0 Hz，1H)，4.36(q，J=8.0 Hz，2H)，6.91(d，J=12.0 Hz，2H)，7.19(d，J=8.0 Hz，2H)，7.42～7.52(m，6H)，7.79(t，J=8.0 Hz，4H);13C NMR δ:5.15，18.43，19.50，26.10，27.19，28.26，30.78，55.26，63.42，72.17，72.75，73.72，113.69，127.47，127.59，129.24，129.50，129.62，130.65，134.24，134.72，135.99，136.08，159.12;IR ν:2 941，2 857，1 513，1 465，1 250，1 102，1 041 cm-1;HR-ESIMS m/z:Calcd for C35H52O4Si2Na{［M+Na］+} 615.330 2，found 615.329 6。

(5)7的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入混合溶劑［V(甲醇)∶V(二氯甲烷)=1∶1］8 mL和6 540 mg(0.91 mmol)，攪拌使其溶解;于0℃加入CSA 70 mg (0.30 mmol)，反應(yīng)1.5 h。加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×8 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠快速柱層析(洗脫劑:A=5∶1)純化得無色透明液體7 309 mg，收率71%，［α］20D-73.4°;1H NMR δ:1.08 (s，9H)，1.62(d，J=16.0 Hz，5H)，3.39(s，2H)，3.53(s，2H)，3.82(s，3H)，3.94(s，1H)，4.29(q，J=8.0 Hz，2H)，6.85(d，J=8.0 Hz，2H)，7.12(d，J=8.0 Hz，2H)，7.38～7.45 (m，6H)，7.70(s，4H);13C NMR δ:19.38，27.07，27.90，30.56，55.27，63.01，71.79，72.74，73.30，113.66，127.44，127.56，129.23，129.52，129.65，130.41，133.98，134.36，135.89，135.98，159.07;IR ν:2 940，2 860，1 608，1 513，1 462，1 431，1 248，1 107，1 042 cm-1;HR-ESIMS m/z:Calcd for C29H36O4SiNa{［M+Na］+} 501.243 7，found 501.242 2。

(6)8的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷20 mL和71.41 g(2.95 mmol)，攪拌使其溶解;加入TPAP 51 mg(0.15 mmol)，NMO 528 mg(4.43 mmol)和少量分子篩，于室溫反應(yīng)30 min。加飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并萃取液，依次用水(50 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)、飽和食鹽水(50 mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)快速柱層析(洗脫劑:A= 10∶1)純化得無色液體8 0.91 g，收率65%，［α］20

D-83.13°;1H NMR δ:1.05(s，9H)，1.79～1.93(m，2H)，2.45(t，J=8.0 Hz，2H)，3.28～3.35(m，2H)，3.79(s，3H)，3.89～3.95 (m，1H)，4.22(dd，J=12.0 Hz，16.0 Hz，2H)，6.82(d，J=8.0 Hz，2H)，7.08(d，J=8.0 Hz，2H)，7.34～7.44(m，6H)，7.63～7.66(m，4H)，9.64(s，1 H);13C NMR δ:19.30，26.47，26.95，39.15，55.20，70.76，72.63，72.72，113.58，127.46，127.61，129.22，129.58，129.72，130.09，133.49，134.01，135.75，135.82，159.01，202.49;IR ν:2 940，2 857，2 721，1 725，1 616，1 513，1 248，1 106，1 038 cm-1;HR-ESI-MS m/z: Calcd for C29H36O4SiNa{［M+Na］+}499.228 1，found 499.227 4。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

(1)2的合成

以L-谷氨酸為起始原料，經(jīng)重氮化反應(yīng)后發(fā)生分子內(nèi)的親核取代反應(yīng)生成羧酸2。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)重氮化反應(yīng)須在低溫下進(jìn)行且實(shí)驗(yàn)中用水須為蒸餾水，否則嚴(yán)重影響反應(yīng)收率。

(2)8的三氟甲基化反應(yīng)

在制得Ⅰ的關(guān)鍵中間體8后，嘗試將其與Togni試劑［5］進(jìn)行三氟甲基化反應(yīng)。最初按文獻(xiàn)［3］優(yōu)化好的反應(yīng)條件［(S)-5-芐基-2，2，3-三甲基-4-氧咪唑烷酮(Ⅱ)［6］為手性誘導(dǎo)試劑，CuCl為催化劑，在CHCl3中于-20℃反應(yīng)］進(jìn)行了嘗試，TLC跟蹤結(jié)果顯示反應(yīng)液中除大部分8以外還有少量若干極性相近的物質(zhì)生成;同時(shí)，Togni試劑［5］完全消失。另一方面，反應(yīng)液的19F NMR譜圖顯示無明顯的新的氟信號(hào)出現(xiàn)。隨后調(diào)整了Ⅱ與Togni試劑的投料比，加大Ⅱ用量或者增加Togni試劑用量，反應(yīng)結(jié)果均無明顯改善。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)增加氯化亞銅用量，會(huì)加快Togni試劑的分解速率。

分析失敗的原因，一方面可能是文獻(xiàn)［3］方法對該底物適用性不好。因?yàn)槲墨I(xiàn)方法中的脂肪族醛的α-位高立體選擇性地引入三氟甲基基團(tuán)相關(guān)底物γ-位均無雜原子;另一方面，可能是γ-位的保護(hù)基基團(tuán)對MacMillan的方法有很大影響，因?yàn)镸acMillan論文報(bào)道的底物中并無含硅基團(tuán)。鑒于此，在后續(xù)嘗試中可考慮更換不同的保護(hù)基類型。

3 結(jié)論

以L-谷氨酸為起始原料，經(jīng)重氮化、羧基還原、羥基保護(hù)、內(nèi)酯還原、脫保護(hù)基及氧化羥基為醛等7步反應(yīng)以12%的總收率成功合成了Goniothalalmin類似物的關(guān)鍵中間體——(S)-4-［(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基］-5-［(4-甲氧基芐基)氧基］戊醛。該合成路線為γ-位三氟甲基取代的Goniothalamin類似物的合成工作提供了新的思路和方法。

［1］Enders D，Barbion J.Asymmetric synthesis of(+)-sltholactone:A styryllactone isolated from various goniothalamus species［J］.Chem——Eur J，2008，14: 2842-2849.

［2］游正偉.γ，γ-偕二氟亞甲基-α，β-不飽和δ內(nèi)酯的合成及應(yīng)用［D］.中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所:有機(jī)化學(xué)，2007.

［3］Allen A E，MacMillan D W C.The Productive merger of iodonium salts and organocatalysis:A non-photolytic approach to the enantioselective α-trifluoromethylation of aldehydes［J］.J Am Chem Soc，2010，132(14): 4986-4987.

［4］Andreou T，Costa A M，Esteban L.Synthesis of(-)-amphidinolide K Fragment C9-C22［J］.Org Lett，2005，7:4083-4086.

［5］Eisenberger P，Gischig S，Togni A.Novel 10-I-3 hypervalent iodine-based compounds for electrophilic trifluoromethylation［J］.Chem——Eur J，2006，12: 2579-2586.

［6］Benjamin R B，Stephen P N，Mark R J.The first enantiomerically pure thiadiazol-3-one 1-oxide and thiatriaza-indene 3-oxide systems chiral at the sulfur atom ［J］.Tetrahedron:Asymmetry，2010，21:1959-1962.

Synthesis of(S)-4-［(tert-butyldiphenylsilyl)oxy］-5-［(4-methoxybenzyl)oxy］pentanal

YANG Yan-mei，CHEN Jun-ling，HUANG Yan-gen

(Key Laboratory of Eco-Textile，Ministry of Education，Donghua University，Shanghai 201620，China)

A novel key intermediate of the Goniothalalmin derivatives，(S)-4-［(tert-butyldiphenylsilyl)oxy］-5-［(4-methoxybenzyl)oxy］pentanal with the total yield of 12%，was synthesized by a seven-process reaction of diazo-reaction，reduction of carboxy group，protection of hydroxy group，lactone reduction，oxidation and so on using L-glutamic acid as the starting material.The structure was characterized by1H NMR，13C NMR，IR and HR-MS.

L-glutamic acid;(S)-4-［(tert-butyldiphenylsilyl)oxy］-5-［(4-methoxybenzyl)oxy］pentanal;asymmetric synthesis

O623.5

A

1005-1511(2014)03-0382-04

2013-03-02;

2014-03-31

中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目;上海市教委科研創(chuàng)新項(xiàng)目(13ZZ047)

楊燕梅(1986-)，女，漢族，廣西貴港人，碩士研究生，主要從事有機(jī)氟化學(xué)的研究。E-mail:yangyanmei2000@126.com

黃焰根，博士，副教授，Tel.021-67792612，E-mail:hyg@dhu.edu.cn