陳琴春，翁意意，李堅(jiān)軍

(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310014)

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新型5-芳基-2-氯-3-取代吡啶衍生物的合成*

陳琴春，翁意意，李堅(jiān)軍

(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310014)

Vinamidinium鹽(1a～1e)與丙二腈(或氰基乙酸乙酯)在甲醇鈉催化下經(jīng)取代反應(yīng)合成了4-芳基-2-氰基-5-二甲基氨基-2，4-戊二烯腈(2a～2e)［或4-芳基-2-乙氧基羰基-5-二甲基氨基-2，4-戊二烯腈(3a～3e)］;2或3在鹽酸存在下經(jīng)環(huán)合反應(yīng)合成了10個(gè)新型的5-芳基-2-氯-3-取代吡啶衍生物，收率44%～88%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13CNMR和MS表征。

Vinamidinium鹽;吡啶衍生物;合成

近年來(lái)，化學(xué)工作者們合成了一些新的具有生物活性的吡啶類衍生物，如法尼?；D(zhuǎn)移酶抑制劑［1］、縮膽囊素受體興奮劑［2］、酪氨酸激酶抑制劑［3］等。

Vinamidinium鹽(1，5-二氮雜戊二烯鹽)作為重要的三碳骨架構(gòu)建體，已被廣泛應(yīng)用于各類雜環(huán)化合物的合成中。Chtiba Samar等［4］以吡唑酮類化合物為底物，在NaH的催化下與Vinamidinium鹽反應(yīng)合成了吡啶并吡唑酮化合物;Jean-Francois Marcoux等［5］以酮類化合物為底物，在t-BuOK催化下與Vinamidinium鹽反應(yīng)合成了N-氧化吡啶衍生物。

本文以Vinamidinium鹽(1a～1e)為原料，在甲醇鈉催化下分別與丙二腈和氰基乙酸乙酯經(jīng)取代反應(yīng)合成了4-芳基-2-氰基-5-二甲基氨基-2，4-戊二烯腈(2a～2e)和4-芳基-2-乙氧基羰基-5-二甲基氨基-2，4-戊二烯腈(3a～3e);2或3在鹽酸存在下經(jīng)環(huán)合反應(yīng)合成了10個(gè)新型的5-芳基-2-氯-3-取代基吡啶衍生物(4a～4e或5a～5e) (Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS表征。并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。合成4a的較佳反應(yīng)條件為:1a 2.4 mmol，n(1a)∶n(丙二腈)=1.2，1，4-二氧六環(huán)為溶劑，在MeONa催化下于60℃反應(yīng)2 h，收率63%。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1A型數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Varian-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Trace DSQ FINNIGSN型質(zhì)譜儀。

1a～1e按文獻(xiàn)［6］方法制備;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)4a～4e的合成通法

在兩口燒瓶中依次加入丙二腈132 mg(2.0 mmol)，甲醇鈉216 mg(4.0 mmol)，1a～1e 2.4 mmol及1，4-二氧六環(huán)15 mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下于60℃反應(yīng)2 h得2a～2e。加入濃鹽酸3 mL，于60℃反應(yīng)2 h～3 h(TLC跟蹤)。加水15 mL，用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用水(3×20 mL)洗至中性，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V (乙酸乙酯)=4∶1］純化得4a～4e。

(2)5a～5e的合成通法

在反應(yīng)瓶中依次加入氰基乙酸乙酯452 mg (4.0 mmol)，甲醇鈉432 mg(8.0 mmol)，1a～1e 4.8 mmol及1，4-二氧六環(huán)30 mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下于60℃反應(yīng)2 h。加水30 mL，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用水(3×30 mL)洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶8)純化得中間體3a～3e。

在兩口燒瓶中依次加入3a～3e，濃鹽酸5 mL及冰乙酸15 mL，攪拌下于25℃反應(yīng)2 h～3 h (TLC跟蹤)。加水15 mL，用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用水(3×20 mL)洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=4∶1)純化得5a～5e。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以合成4a為例，考察了原料配比、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度和堿對(duì)反應(yīng)收率的影響，獲取最佳的反應(yīng)條件。

(1)原料配比r［r=n(1a)∶n(丙二腈)］

1a 2.4 mmol，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察r對(duì)4a收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，r=1.2時(shí)較r=1.0時(shí)收率明顯提高;再增加1a用量，反應(yīng)收率沒(méi)太大變化。較佳的r=1.2。

(2)溶劑

r=1.2，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察溶劑對(duì)4a收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，1，4-二氧六環(huán)作溶劑時(shí)收率較高(44%)，比其它溶劑普遍高出10%～30%。該反應(yīng)的最佳溶劑為1，4-二氧六環(huán)。

表1 r對(duì)4a收率的影響*Table 1 Effect of r on yield of4a

表2 反應(yīng)溶劑對(duì)4a收率的影響*Table 2 Effect of solvent on yield of 4a

(3)反應(yīng)溫度

1a 2.4 mmol，r=1.2，1，4-二氧六環(huán)為溶劑，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察反應(yīng)溫度對(duì)4a收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，溫度為60℃時(shí)，收率最高(82%);溫度為50℃時(shí)，1a未反應(yīng)完全;當(dāng)溫度提高至70℃以上時(shí)，收率不但沒(méi)有提高，TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)還有副產(chǎn)物生成，說(shuō)明當(dāng)反應(yīng)溫度較高時(shí)反應(yīng)選擇性降低。最佳的反應(yīng)溫度為60℃。

表3 反應(yīng)溫度對(duì)4a收率的影響*Table 3 Effect of temperature on yield of 4a

表4 堿對(duì)4a收率的影響*Table 4 Effect of base on yield of4a

(4)堿

1a 2.4mmol)，r=1.2，1，4-二氧六環(huán)為溶劑，反應(yīng)溫度60℃，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察堿對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表6。表6結(jié)果表明，以t-BuOK，MeONa和NaH為堿時(shí)，收率差別不大。從安全性和經(jīng)濟(jì)性考慮，選擇MeONa較為合適。

綜上所述，合成4a的較佳反應(yīng)條件為:1a 2.4 mmol，r=1.2，1，4-二氧六環(huán)為溶劑，在Me-ONa催化下于60℃反應(yīng)2 h，收率82%。

在上述最佳反應(yīng)條件下合成了4b～4e。但該條件在由3a～3e合成5a～5e的過(guò)程中，由于氰基乙酸乙酯上的酯基在有鹽酸存在的情況下高溫易水解，導(dǎo)致反應(yīng)有副產(chǎn)物生成。為此，我們對(duì)由3a～3e合成5a～5e的反應(yīng)條件重新進(jìn)行了優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)以冰乙酸為溶劑，于25℃［7］反應(yīng)2 h～3 h時(shí)反應(yīng)效果較佳。

2.2 結(jié)果與表征

在最佳反應(yīng)條件下合成了4a～4e和5a～5e，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5，表征數(shù)據(jù)見(jiàn)表6。

表5 4和5的實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 5 Experamental results of 4 and 5

2.3 構(gòu)效關(guān)系

從表5的收率我們可以得出如下結(jié)論:當(dāng)芳基上的取代基是吸電子基團(tuán)(Cl)時(shí)，產(chǎn)物4d和5d的收率相對(duì)較高，說(shuō)明吸電子基有利于反應(yīng)的進(jìn)行。從4的收率明顯高于5的收率可以看出，氰基鄰位的亞甲基上氫的活性大小對(duì)反應(yīng)收率也有很大的影響。

2.4 反應(yīng)機(jī)理

基于以上實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象及結(jié)果，我們推測(cè)該反應(yīng)的可能機(jī)理如Scheme 2。在甲醇鈉的作用下，丙二腈或氰基乙酸乙酯失去一個(gè)活潑氫變成碳負(fù)離子鈉鹽進(jìn)攻1的α-位碳得中間體6;6消去一分子二甲胺得中間體2或3。在鹽酸的作用下，2或3發(fā)生加成環(huán)合反應(yīng)得中間體9;9脫去一分子的二甲胺得4或5。

表6 4和5的表征數(shù)據(jù)Table 6 Characterization data of 4 and 5

［1］Yunsong T，Nan-Horng L，Le W，et al.Discovery of potent imidazole and cyanophenyl containing farnesyltransferasa inhibitors with improved oral bioavailability［J］.Bioorg Med Chem Lett，2003，13:1571-1574.

［2］Liping W，James A H，Susan JL，et al.Discovery of pyrimidine carboxamides as potent and selective CCK1 receptor agonosts［J］.Bioorg Med Chem Lett，2011，21:2911-2915.

［3］Isabelle P，Arnaud G，F(xiàn)rancisco C，et al.Synthesis and pharmacological evaluation of thieno［2，3-b］pyridine derivatives as novel c-src inhibitors［J］.Bioorg Med Chem，2011，19:2517-2528.

［4］Chtiba S，Jemmezi F，Khiari J，et al.Convenient synthesis of pyrazolo［3，4-b］-pyridine-3-ones and pyrazolo［3，4-b］pyri-dine-5-carbaldehyde using vinamidinium salts［J］.Tetrahedron Lett，2011，52:6625-6630.

［5］Ian W D，Jean-Francois M，Edward G，et al.A practical synthesis of a COX-2 specific inhibitor［J］.JOrg Chem，2000，65:8415-8420.

［6］汪霞，高潔婷，翁意意.Vinamidinium鹽的合成新工藝及其在固相反應(yīng)中的應(yīng)用［J］.浙江化工，2012，43(8):14-17.

［7］Robert C，Ronald T，JDonald A，etal.New synthetic routes to 3-，5-，and 6-aryl-2-chloropyridines［J］.JOrg Chem，1995，60:3750-3758.

Synthesis of Novel 5-Aryl-2-chloro-3-substitutedpyridine Derivatives

CHEN Qin-chun，WENG Yi-yi，LIJian-jun
(Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equipment of Ministry of Education，College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，China)

4-Aryl-2-cyano-5-dimethylamino-2，4-pentadienenitrile(2a～2e) or 4-aryl-2-cyano-5-ethyloxylcarbonyl-2，4-pentadienenitrile(3a～3e)were obtained by substitution reaction of Vinamidinium salts(1a～1e)with malononitrile or ethyl cyanacetate using sodium methoxide as the catalyst.Ten new 5-aryl-2-chloro-3-substitutedpyridine compounds in yield of44%～88%were synthesized by cyclization reaction of 2a～2e or 3a～3e in hydrochloric acid.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and MS.

Vinamidinium salt;pyridine derivative;synthesis

O626.26

A

1005-1511(2014)02-0188-04

2013-01-26;

2013-12-22

收稿日期:浙江省科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(2012R10043-12)

陳琴春(1987-)，女，漢族，浙江臺(tái)州人，碩士研究生，主要從事藥物中間體的合成研究。

翁意意，助理研究員，E-mail:wengyoyo@163.com