何江江李益明莊 妍吳 蔚劉曉霞金 佳鄭紅淑朱國蘭胡善聯(lián)

（1上海市衛(wèi)生發(fā)展研究中心 上海 200040；2復旦大學附屬華山醫(yī)院 上海 200040;3博福-益普生（天津）制藥有限公司 天津 300384）

肢端肥大癥術前使用生長抑素類似物的經濟學評價研究

何江江1李益明2莊 妍2吳 蔚2劉曉霞2金 佳3鄭紅淑3朱國蘭3胡善聯(lián)1

（1上海市衛(wèi)生發(fā)展研究中心 上海 200040；2復旦大學附屬華山醫(yī)院 上海 200040;3博福-益普生（天津）制藥有限公司 天津 300384）

通過回顧性臨床研究，開展生長抑素類似物（蘭瑞肽和奧曲肽）在上海地區(qū)用于肢端肥大癥術前治療的藥物經濟學評價。收集到上海某三甲醫(yī)院2009年1月1日-2013年6月30日的89例肢端肥大癥患者的病史檔案資料。研究結果顯示，蘭瑞肽和奧曲肽用于中國人群的臨床療效(IGF-I水平)控制達標情況相當，且與純手術組不存在統(tǒng)計學差異；藥品干預組的治療費用明顯高于純手術組，但在干預組中，蘭瑞肽組相對于奧曲肽組具有一定的成本優(yōu)勢。

肢端肥大癥；術前治療；生長抑素類似物；藥物經濟學；回顧性研究

肢端肥大癥是一種罕見但病情嚴重、且為慢性和漸進性的內分泌紊亂疾病[1]。在國外，如果外科手術成功率估計可能很低的話，生長抑素類似物（SMS）被建議作為首要的治療方法。如果手術沒有得到控制，生長抑素類似物就可以作為手術后的輔助性治療手段?，F(xiàn)行治療肢端肥大癥的有效藥物主要有最佳臨床治療效果的兩種生長抑素類似物的奧曲肽（octreotide）和蘭瑞肽（lanreotide）[2]。目前這兩類藥物在中國主要用于術前短期治療，以提高手術成功率、減少手術并發(fā)癥。Freda等人[3]認為，蘭瑞肽和奧曲肽具有相等的療效，然而長期、終身使用生長抑素類似物十分昂貴，所以這兩種藥物術前治療肢端肥大癥的經濟學評價結果，具有重要的現(xiàn)實意義和決策參考價值。

1 資料與方法

利用上海地區(qū)肢端肥大癥患者的回顧性治療數(shù)據(jù)開展藥物經濟學評價研究，將從抽樣醫(yī)院抽取的用蘭瑞肽和奧曲肽進行術前治療的患者為研究對象。由于中國肢端肥大癥病例數(shù)量極少，所以本研究通過擴大回顧性數(shù)據(jù)的收集年限來增加樣本量，收集樣本醫(yī)院2009年1月1 日-2013年6月30日的所有肢端肥大癥患者的病史檔案資料。納入與排除標準如下：

1.1 納入標準

1.1.1 進行經蝶骨垂體摘除術的肢端肥大癥患者；

1.1.2 使用單一蘭瑞肽或奧曲肽進行術前治療的肢端肥大癥患者，且沒有結合使用生長激素受體拮抗劑（培維索孟pegvisomant）和多巴胺受體興奮劑（溴隱亭Bromocriptine）；

1.1.3 性別不限；

1.1.4 年齡在18-70歲之間。

1.2 排除標準

1.2.1 沒有進行經蝶骨垂體摘除手術的肢端肥大癥患者；

1.2.2 大于70歲，小于18歲；

1.2.3 用多種藥物治療的肢端肥大癥患者。

根據(jù)疾病過程持續(xù)時間、術前使用生長抑素類似物的次數(shù)、腫瘤體積（mm3）、IGF-I值（ug/ L）、OGTT GH(mU/L)的最低值，以及使用生長抑素類似物之前的隨機GH等變量，從統(tǒng)計角度來匹配單純手術組（術前未使用生長抑素類似物）、蘭瑞肽組（蘭瑞肽治療后進行手術）和奧曲肽組（奧曲肽治療后進行手術）的可比性。

1.3 成本指標和結果指標的確定

由于中國肢端肥大癥患者數(shù)量極少，且尚未建立注冊登記體系，考慮回顧性數(shù)據(jù)收集范圍，本次研究所有成本指標均基于醫(yī)療資源的利用，即從衛(wèi)生服務提供角度，重點關注直接醫(yī)療成本，包括藥品成本、診療費、檢查費、住院費用、手術費用以及其他醫(yī)療干預措施所引起的成本。干預藥品的術前使用療程與價格信息如下：蘭瑞肽（40m g）：單價3980元/支，1.4小時起效，術前使用一般1-3個月，每14天注射一支；奧曲肽（20mg）：單價9724元/支，奧曲肽（30mg）：單價13263元/支，7天起效，術前使用一般1-3個月，每28天注射一支（上述單價信息截至2012年5月1日）。而結果指標，基于回顧性臨床數(shù)據(jù)很難獲得終點指標—質量調整生命年（QALY）相關信息，本研究僅利用中間指標（臨床療效）的改變來解釋最終結果的變化，主要基于IGF-1值變化的總體治愈率（測量時間：手術后3個月；治愈標準：IGF-1值恢復到正常范圍為控制達標），本研究IGF-1測量參考值采用復旦大學附屬華山醫(yī)院2009版IGF-1參考值標準。

1.4 分析方法

基于肢端肥大癥患者使用蘭瑞肽或奧曲肽進行術前治療的效果比較，運用成本最小化分析(CMA)開展經濟學評價。

1.5 敏感性分析

鑒于不同藥品規(guī)格和術前治療時間（次數(shù)）對治療費用的影響，根據(jù)衛(wèi)生經濟學評價結果，對干預藥品規(guī)格和術前治療次數(shù)進行敏感度分析。

1.6 數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析

利用EXCEL2007和SPSS17.0統(tǒng)計軟件來進行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析。

2 研究結果

2.1 抽樣患者病史資料的基本情況及均衡性比較

樣本醫(yī)院2009年1月-2013年6月89例病例病史中，35例（39.3%）為純手術治療組，36例(40.4%) 為蘭瑞肽術前用藥再手術治療組，18 例(20.2%)為奧曲肽術前用藥再手術治療組。經統(tǒng)計學檢驗，三組治療方案的病例性別、年齡、病程時間、用藥前IGF-1值、用藥前GH值、內外科及術后住院天數(shù)、用藥前腫瘤體積、術前腫瘤體積以及用藥組腫瘤體積變化的差異，均無統(tǒng)計學意義。三組治療方案內科住院天數(shù)均為一周左右，外科住院天數(shù)為兩周左右，術后住院一周左右，具體結果見表1。以上統(tǒng)計分析結果說明，三組樣本間具有良好的均衡性。

2.2 三種治療方案臨床療效比較結果

將三種治療方案的臨床療效分為控制達標和未控制，經卡方檢驗，三組之間療效控制達標差異無統(tǒng)計學意義（見表2）。

2.3 藥物經濟學評價結果

在藥物治療的干預組（奧曲肽、蘭瑞肽）與對照組（純手術治療）的臨床產出（如控制達標情況）相同或很類似時，我們選擇成本最小化分析方法開展藥物經濟學評價研究[4]。由表3和表4所示，在排除生長抑素類似物藥品費用的情況下，三組人均住院費用無論內科、外科還是住院總費用，均不存在統(tǒng)計學差異；在包含術前治療的生長抑制素類似物藥品費用情況下，實際人均生長抑素類似物治療費用，蘭瑞肽組低于奧曲肽組，且具有統(tǒng)計學意義；實際人均醫(yī)療總費用，奧曲肽組和蘭瑞肽組均高于純手術組，且具有統(tǒng)計學差異。通過組間比較，最小二乘方（LSD）參數(shù)檢驗顯示，蘭瑞肽組和奧曲肽組治療費用無統(tǒng)計學差異（P=0.108）；中位數(shù)（M e d i a n）非參數(shù)檢驗蘭瑞肽組治療費用低于奧曲肽組（P=0.037）。

根據(jù)生長抑素類似物術前治療規(guī)范和價格信息，其標準治療時間（3個月、6個月）和規(guī)格（中國上市的奧曲肽有兩個規(guī)格20m g、30m g，單價不一樣）是總治療費用的主要影響因素。為進一步判斷成本最小化分析結果的穩(wěn)定性，本研究進行了術前標化治療時間和規(guī)格的敏感度分析，即分別在治療時間3個月和6個月節(jié)點時，合并當前在中國上市的蘭瑞肽和奧曲肽規(guī)格信息，判斷人均醫(yī)療總費用變化情況。蘭瑞肽術前標準治療3個月和6個月的藥品費用分別為23880元和47760元，奧曲肽（20mg）術前標準治療3個月和6個月的藥品費用分別為29172元和58344元，奧曲肽（30mg）術前標準治療3個月和6個月的藥品費用分別為39789元和79578元。由表5所示，生長抑素類似物術前干預組的人均醫(yī)療總費用均高于純手術組，且不受標準治療時間和規(guī)格因素的影響；蘭瑞肽組和奧曲肽組的組間比較結果顯示：（1）標準治療時間為3個月，奧曲肽采用20mg規(guī)格時，經L S D參數(shù)檢驗（P=0.759）和Median非參數(shù)檢驗（P=0.130），蘭瑞肽組和奧曲肽組的人均醫(yī)療總費用均無統(tǒng)計學差異；奧曲肽采用30mg規(guī)格時，經LSD參數(shù)檢驗（P=0.016）和Median非參數(shù)檢驗（P=0.000），蘭瑞肽組和奧曲肽組的人均醫(yī)療總費用均存在統(tǒng)計學差異，蘭瑞肽組低于奧曲肽組。（2）標準治療時間為6個月，奧曲肽采用20mg規(guī)格時，LSD參數(shù)檢驗蘭瑞肽組和奧曲肽組治療費用無統(tǒng)計學差異（P=0.171），Median非參數(shù)檢驗蘭瑞肽組治療費用低于奧曲肽組（P=0.000）；奧曲肽采用30mg規(guī)格時，LSD參數(shù)檢驗（P=0.000）和Median非參數(shù)檢驗（P=0.000），均顯示奧曲肽組治療費用高于蘭瑞肽組。綜上結果，標準治療時間較短（3個月）時，奧曲肽無論采用20mg還是30mg的規(guī)格，蘭瑞肽沒有顯示治療費用上成本優(yōu)勢，隨著標化治療時間延長至6個月時，逐漸顯示出蘭瑞肽的成本優(yōu)勢，統(tǒng)計分析結果同時也顯示蘭瑞肽相對單價較高的奧曲肽（30mg）用于肢端肥大癥術前治療更具成本優(yōu)勢。

表1 人口學特征變量和基礎臨床指標的均衡性比較

表2 肢端肥大癥三種治療組的控制達標情況

表3 肢端肥大癥三種治療組人均費用比較（排除生長抑素類似物費用）(單位：元)

表4 肢端肥大癥三種治療組人均費用比較（包含生長抑素類似物費用）(單位：元)

表5 術前標準治療時間和奧曲肽使用規(guī)格對人均醫(yī)療總費用敏感性分析

3 討論

3.1 結果總結

通過回顧性臨床研究，兩組用于術前治療的生長抑素類似物的臨床療效相當，且與純手術組無顯著差異，與部分文獻結果[5, 6]相同。關于肢端肥大癥術前用藥的必要性，2011年AACE指南中已推薦術前使用生長抑素類似物可降低手術風險（C級證據(jù)），增加生化指標緩解率（B級證據(jù)），國內很多專家亦推薦短期用藥后再手術的治療模式?；谂R床療效的比較結果，選用了成本最小化分析開展此次藥物經濟學評價研究，結果顯示：排除生長抑素類似物藥品費用，蘭瑞肽組、奧曲肽組和純手術組三組之間治療成本無顯著的統(tǒng)計學差異；考慮生長抑素類似物藥品費用后，藥品干預組的治療費用明顯高于純手術組，且具有統(tǒng)計學意義?；诒敬握鎸嵤澜缰械臄?shù)據(jù)收集，肢端肥大癥患者實際發(fā)生的人均治療費用，蘭瑞肽組低于奧曲肽組。為了驗證“蘭瑞肽組相對于奧曲肽組在肢端肥大癥患者術前治療上的成本優(yōu)勢”這一結果的穩(wěn)定性，敏感度分析結果顯示，純手術組人均治療費用明顯低于藥品干預組的結果是穩(wěn)定的，但蘭瑞肽相對于奧曲肽的成本優(yōu)勢是受上述兩個因素影響的，蘭瑞肽在長期使用和與奧曲肽使用30mg規(guī)格相比時更具成本優(yōu)勢。

3.2 結果外推性與研究局限性

基于回顧性臨床病史資料開展的藥物經濟學評價，結果具有較好的外部效應，然而應用回顧性臨床資料開展藥物經濟學評價也存在一定局限性，如選擇性偏倚的控制，混雜因素的配比，數(shù)據(jù)缺失的回訪收集，療效指標的設定標準，服藥次數(shù)的隨意性控制等問題，建議開展前瞻性觀察研究，豐富臨床決策證據(jù)。

其次，關于方法學方面，考慮到數(shù)據(jù)收集的可獲得性，目前仍是站在衛(wèi)生服務提供者的角度開展研究，決策時必須考慮社會學影響。如果采用社會學角度，那么非醫(yī)療直接成本相關事件以及其度量指標也需納入到成本最小化分析中，當前在中國上市的蘭瑞肽相對于奧曲肽每月多一次治療過程，其產生的間接成本，如交通成本、時間成本等可能會對“蘭瑞肽相對奧曲肽用于肢端肥大癥術前治療具有成本優(yōu)勢”這一結論產生影響。

最后，本研究的成本數(shù)據(jù)僅來自上海市，中國其他省市使用本次研究結果時，應考慮資源使用類型和相對單位成本水平的差異。從回顧性研究的環(huán)境或研究群體所獲得的療效和經濟學評價結果，其他地區(qū)在研究轉化前都需要經當?shù)刈C實。

4 結論

在本次蘭瑞肽和奧曲肽用于肢端肥大癥術前治療的回顧性經濟學評價研究中，顯示出這兩類生長抑素類似物的術前治療效果相當，依據(jù)樣本醫(yī)院實際發(fā)生的直接醫(yī)療費用數(shù)據(jù)，從衛(wèi)生服務提供者的角度考慮，蘭瑞肽相對于奧曲肽更具成本優(yōu)勢。敏感度分析顯示，蘭瑞肽的成本優(yōu)勢體現(xiàn)在術前治療時間延長的基礎上，同時建議盡早上市長效蘭瑞肽和開展前瞻性觀察研究。

[1] Melmed S. Acromegaly [published erratum appears in N Engl J Med 2007 Feb 22; 356 (8): 879]. N Engl J Med 2006 Dec 14; 355 (24): 2558-73.

[2] Melmed S, Colao A, Barkan A, et al. Guidelines for acromegaly management: an update. J Clin Endocrinol Metab 2009 May; 94 (5): 1509-17.

[3] Freda PU, Katznelson L, van der Lely AJ, Reyes CM, Zhao S, Rabinowitz D. Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90(8), 4465-4473 (2005).

[4] Chinese Pharmaceutical Association Pharmacoeconomic Committee. China Guidelines for Pharmacoeconomic Evaluations (2011) . Available at online: http:// www.ispor.org/PEguidelines/source/China-Guidelinesfor-Pharmacoeconomic-Evaluations_2011_Chinese.pdf. 2011-05-19.

[5] Shen M, Shou X, Wang Y, et al. Effect of presurgical long-acting octreotide treatment in acromegaly patients with invasive pituitary macroadenomas: a prospective randomized study[J]. Endocr J, 2010,57(12):1035-1044.

[6]Plockinger U, Quabbe H J. Presurgical octreotide treatment in acromegaly: no improvement of final growth hormone (GH) concentration and pituitary function. A long-term case-control study[J]. Acta Neurochir (Wien), 2005,147(5):485-493, 493.

（本欄目責任編輯：劉允海）

Pharmacoeconomic Evaluation on the Preoperative Treatment of Acromegaly with Somatostatin Analogues in Shanghai

Jiangjiang He1, Yiming Li2, Yan Zhuang2, Wei Wu2, Xiaoxia Liu2,Jia Jin3, Hongshu Zheng3, Guolan Zhu3, Shanlian Hu1(1Shanghai Health Development Research Center, Shanghai, 200040,2Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai, 200040,3Beaufour-Ipsen (Tianjin) Pharmaceutical Co. Ltd, Tianjin, 300384 )

This study evaluated the pharmacoeconomic effect of preoperative treatment of acromegaly in Shanghai by using Octreotide and Lanreotide through retrospective clinical study. The medical records of 89 acromegaly patients in a sampling hospital were collected during January 1, 2009 to June 30, 2013. Both Lanreotide and Octreotide were proven to be effective and fairly equivalence in lowering the level of IGF-I in the preoperative treatment of Chinese patients with acromegaly, and there was no signifi cant difference from the sole surgery group. The costs of treatment per patient of the sole surgery group was obviously lower than those of the drug intervention groups, however, the Lanreotide group had a cost-effective advantage over the Octreotide group.

acromegaly, preoperative treatment, somatostatin analogues, pharmacoeconomics, retrospective study

F840.684 C913.7

A

1674-3830(2014)2-52-5

10.369/j.issn.1674-3830.2014.2.15

2014-1-12

何江江，助理研究員，博士在讀，主要研究方向：衛(wèi)生政策與體系評價，社區(qū)衛(wèi)生策略，藥物政策與藥物經濟學。