張光林，王旭東，蔣 慧，陳 曦

(黃石市中心醫(yī)院普愛院區(qū)，湖北黃石435000)

目前，肺癌已成為我國惡性腫瘤的首位死因［1，2］，腺癌已占據(jù)我國城市肺癌的近 60%［3］。大多數(shù)肺腺癌患者在確診時已伴有局部或遠處擴散;30%～40%的患者在確診時已是局部晚期，預后極差，1年生存率約為10%。目前，同期放化療是局部晚期肺腺癌的臨床標準治療模式，但方案的選擇仍無定論。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)推薦依托泊苷+順鉑(EP方案)方案作為局部晚期肺腺癌同步化療首選方案之一。但研究認為，培美曲賽+順鉑(PC 方案)治療肺腺癌療效優(yōu)于 EP 方案［4，5］，且不良反應輕微;但其與調強放療同時治療局部晚期肺腺癌的療效如何，國內(nèi)鮮有報道。本研究觀察調強放療聯(lián)合PC方案治療局部晚期肺腺癌的效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年1月～2012年7月經(jīng)病理組織學檢查確診、不能手術或腫瘤不可切除(包括拒絕手術)的肺腺癌患者100例，男51例、女49例，年齡32～70歲，均為初治患者。參照AJCC第7版標準，ⅢA期44例、ⅢB期56例;ECOG評分0分56例，1分45例;腫瘤位于肺上部46例，肺中下部54例。排除標準:預期生存時間＜6個月，有中重度慢性阻塞性肺疾病或FEV1＜預計值60%，合并其他嚴重疾病者?；颊哐Ｒ?guī)、肝腎功能均正常。隨機分為P組52例、E組48例，兩組性別、年齡等一般資料均具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者治療前先完成以下檢查:常規(guī)病史及體檢、骨ECT、胸腹部CT、腦MRI、心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、電解質、血糖、免疫功能、肺功能、動脈血氣。放療和化療均按NCCN治療指南進行。P組給予PC方案+調強放療治療，E組給予EP方案+調強放療治療。

1.2.1.1 調強放療

1.2.1.1.1 體位固定和 CT掃描 兩組采用常規(guī)CT定位，患者取仰臥位，雙手抱頭，在常規(guī)CT機下做熱塑胸體模固定，三維激光燈確定定位參考點，標記于體模。定位時采用定位專用平板床，螺旋CT增強掃描，掃描電壓140 kV，電流200 mA，掃描范圍包括胸廓入口至肋膈角水平，掃描層厚為0.5cm。掃描所得CT圖像上傳至VARIAN Eclipse 6.5調強放射治療計劃系統(tǒng)。

1.2.1.1.2 靶區(qū)勾畫及處方劑量要求 按照國際輻射單位與測量委員會ICRU50號和62號報告，在工作站的CT圖像上逐層勾畫靶體積。肺窗窗寬1 600 HU、窗位600 HU，縱隔窗窗寬400 HU、窗位20 HU。大體腫瘤體積(GTV)包括CT上所顯示的肺部腫瘤以及縱隔和鎖骨上區(qū)陽性淋巴結(淋巴結短徑≥10 mm);臨床靶體積(CTV)為縱隔或鎖骨上區(qū)淋巴結外放6 mm、肺部原發(fā)灶外放8 mm;計劃靶體積(PTV)包括CTV加上器官運動的范圍以及擺位誤差，由CTV外放10～15 mm獲得。勾畫包括脊髓、食管、心臟、正常肺、肝臟、腎臟、胃等主要鄰近危及器官。均未行淋巴引流區(qū)的預防性照射。處方劑量:95%PTV 總量達60 Gy，2 Gy/d，5次/周。根據(jù)各危及器官與原發(fā)腫瘤間位置距離，參照其最大耐受劑量設定危及器官劑量限制:肺V20(正常肺組織用接受20 Gy照射體積占全肺體積百分比)＜30%、心臟V40＜50%、脊髓＜45 Gy、食管V55＜50%和肺平均受照劑量(MLD)＜16 Gy。采用劑量直方圖(DVH)對靶體積及敏感器官的受照劑量和體積進行評價。

1.2.1.1.3 放療設備及計劃系統(tǒng) 患者均采取均勻劑量的調強放射治療技術，放療設備采用美國瓦里安23EX直線加速器，該加速器配有40對多葉光柵、VARIAN Eclipse 6.5調強放射治療計劃系統(tǒng)和VARIS網(wǎng)絡管理系統(tǒng)，網(wǎng)絡管理系統(tǒng)嚴格控制治療實施，均采用6MV-X線，根據(jù)靶區(qū)需要設5～7野照射。

1.2.1.2 化療 兩組化療均在放療第1天開始。P組:培美曲塞500 mg/m2，第1天靜滴;培美曲賽給藥結束30 min后，再給予順鉑75 mg/m2，21 d為1個療程;首次化療前7 d每天肌注維生素B121 000 μg，口服葉酸 400 μg;培美曲賽給藥前 1 d、當天、后1 d口服地塞米松9 mg。E組:順鉑50 mg/m2，第1、8天靜滴;依托泊苷50 mg/m2，第1～5天靜滴;28 d重復。每組放療期間共化療2個周期，化療共完成4個周期。均給予止吐、護肝、水化等常規(guī)處理。兩組同步放化療后如病情進展，給予后續(xù)治療，包括二線化療、吉非替尼和(或)厄羅替尼靶向治療等。

1.2.2 療效評價標準 治療前后及隨訪中均進行胸部CT檢查。近期療效按照4次化療后1～2個月胸部CT影像學顯示腫瘤變化及REIST實體瘤客觀療效評價標準評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病灶穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。CR、PR 為有效。

1.2.3 不良反應 治療期間每周復查血常規(guī)，每2周復查肝腎功能、血電解質及心電圖，詳細記錄骨髓、肺部、胃腸、食管等部位不良反應發(fā)生情況。放療不良反應分級采用RTOG放射損傷分級標準?；煵涣挤磻旨壊捎肳HO評價標準。

1.2.4 隨訪 治療開始日作為隨訪起始日，治療結束2 a內(nèi)每3個月復查1次，隨診內(nèi)容包括病史和體檢、胸部 CT、腹部彩超、血常規(guī)，根據(jù)需要行腦MRI、骨掃描、支氣管鏡、腹部 CT及 PET/CT等檢查。

1.2.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用t檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

90例(P組46例、E組44例)按計劃完成治療。10例(P組6例、E組4例)未完成第4次化療，6例因4級骨髓抑制;4例因遠處轉移，其中2例給予二線化療，1例EGFR檢測陽性、給予吉非替尼治療，1例放棄治療。

2.1 近期療效比較 P組 CR 15例(34.1%)、PR 21 例(47.7%)、SD 4 例(9.0%)、PD 4 例(9.0%)，總有效率81.8%;E 組CR 11例(23.9%)、PR 17例(36.9%)、SD 8 例(17.3%)、PD 10 例(21.7%)，總有效率60.8%;兩組總有效率比較，P ＜0.05。

2.2 中位生存率比較 兩組無治療相關死亡病例。中位隨訪期為17個月(4～30個月)，末次隨訪時間為2013年11月30日，隨訪率100%。P組和E組2年生存率分別為63.6%(28/44)和58.6%(27/46)(P＞0.05)。P、E兩組 2年局部無進展生存率(LPF)分別為 59.1%(26/44)和 52.1%(24/46);2年無區(qū)域進展生存率(RPF)分別為45.4%(20/44)和45.6%(21/46);2年無遠處轉移生存率(DMF)分別為 40.9%(18/44)和 41.3%(19/46);兩組LPF、RPF、DMF 比較，P 均 ＞0.05。

2.3 兩組不良反應比較 兩組不良反應比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)，見表1。

表1 兩組不良反應比較［例(%)］

3 討論

單純放射治療的肺癌患者其5年生存率僅5%～10%［7］。調強放療可提高局部腫瘤劑量，進而提高局部控制率，增加療效［8］。近年來，新的化療藥物不斷涌現(xiàn)，化療效果也不斷提高。但是，單純化療或放療后大多數(shù)肺癌患者依舊不能治愈，局部進展和遠處擴散是治療失敗的主要原因。研究認為，同期放化療已成為局部晚期肺腺癌的臨床標準治療模式［9，10］，但同步放化療中更優(yōu)的化療方案正在探索中。

培美曲賽是目前治療肺腺癌最有效且不良反應較輕的化療藥物［11］，其作用機制是通過阻斷嘧啶與嘌呤合成酶使細胞分裂阻滯在S期，從而達到抑制腫瘤細胞生長的作用［12］，對肺癌的總有效率達30% ～50%［13］。因此，培美曲塞+順鉑目前已被美國和歐洲推薦為非鱗非小細胞肺癌患者局部晚期和遠處擴散患者的一線用藥。有研究報道，放化同步治療Ⅲ期肺腺癌總有效率為70.0%，EP方案與放療同步治療Ⅲ期非小細胞肺癌的有效率為62%～92%［14］。本研究結果也表明，調強放療聯(lián)合PC方案治療局部晚期肺腺癌的近期療效優(yōu)于調強放療聯(lián)合EP方案。隨訪結果顯示，P組和E組2年生存率、LPF、RPF、DMF比較均無統(tǒng)計學意義，原因可能與樣本量不足有關。兩組不良反應均以Ⅰ～Ⅱ級為主，只有少數(shù)Ⅲ級反應，均可耐受，兩組不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義。

文獻報道，局部晚期肺腺癌同步放化療時Ⅲ～Ⅳ級放射性食管炎的發(fā)生率為14% ～37%［15］。但是多數(shù)研究采用的是常規(guī)放射治療技術。本組Ⅲ～Ⅳ級放射性食管炎的發(fā)生率為3.3%，低于同類報道。原因是本研究采用調強放療技術，精確放射治療較常規(guī)放射治療減少了食管等正常組織和器官的受照射劑量，可保護周圍正常組織。有研究報道，同步放化療時Ⅰ～Ⅱ級放射性肺炎的發(fā)生率為22.7% ～33.3%［16］。本研究P組Ⅰ ～Ⅱ級放射性肺炎的發(fā)生率為20.4%，E組為21.7%，均低于相關報道。除與放射性食管炎原因相同外，還與我們積極進行抗生素的預防性應用，從而減少粒細胞減少性發(fā)熱，進而避免合并嚴重感染有關。此外，兩組骨髓抑制、胃腸道反應等差異也無統(tǒng)計學意義。證實培美曲塞聯(lián)合順鉑作為一種低毒、耐受性好的同步化療方案，可安全地應用于局部晚期肺腺癌治療。

總之，調強放療聯(lián)合PC化療方案治療局部晚期肺腺癌的近期療效優(yōu)于調強放療聯(lián)合EP化療方案，且不良反應輕，臨床可耐受，建議臨床推廣應用。

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