嚴昆，陳敏華，李榮杰，吳薇，張仲一，王延杰，楊薇

·非血管介入Non-vascular intervention·

殘留復發(fā)性肝腫瘤射頻消融治療
——超聲造影的應用價值

嚴昆，陳敏華，李榮杰，吳薇，張仲一，王延杰，楊薇

目的探討對比增強超聲（CEUS）在肝臟殘留復發(fā)性惡性腫瘤進行射頻消融（RFA）治療的臨床應用。方法517例原發(fā)性肝癌（HCC）、肝轉移癌患者經(jīng)各種治療后殘留或局部復發(fā)擬行RFA治療，共619個病灶為研究對象。復發(fā)HCC 281例290灶，病灶大小平均（3.4±1.5）cm，其中CEUS引導治療組150例154灶，常規(guī)超聲引導組131例136灶。另復發(fā)肝轉移癌236例329灶，病灶大小平均（3.1± 1.3）cm，其中CEUS引導治療組152例198灶，常規(guī)超聲引導組84例131灶。結果復發(fā)HCC CEUS組與常規(guī)組治療結果比較:1個月腫瘤滅活率分別為96.1%和89.7%（P=0.032）；腫瘤局部復發(fā)率各為9.7%和17.6%（P=0.049）；兩組間差異均有統(tǒng)計學意義。復發(fā)肝轉移癌CEUS組與常規(guī)組治療結果比較:1個月腫瘤滅活率88.4%和87.0%（P=0.712）；腫瘤局部復發(fā)率16.7%和23.7%（P=0.117），兩組間差異均無統(tǒng)計學意義。結論CEUS指導RFA治療復發(fā)HCC，可有效提高早期滅活率，降低局部復發(fā)。

超聲檢查；造影劑；肝腫瘤；射頻消融術

射頻消融（RFA）治療肝癌是一項安全有效的局部微創(chuàng)療法，已被臨床廣泛應用。超聲作為理想的引導治療手段具有定位準確、實時監(jiān)控等優(yōu)點，但在肝臟腫瘤治療后殘留活性部分及復發(fā)癌的定性、引導定位方面常常遇到困難。對比增強超聲（contrast enhanced ultrasonogra-phy，CEUS）可以確定腫瘤活性區(qū)域，與增強CT有良好一致性［1-3］，本文探討CEUS指導RFA治療肝臟殘留復發(fā)惡性腫瘤的臨床應用。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 一般臨床資料2004年—2012年，517例肝臟惡性腫瘤患者經(jīng)各種治療后殘留活性或局部復發(fā)者（以下簡稱殘留復發(fā)癌），共619個病灶為研究對象，分為原發(fā)性肝癌（HCC）、肝轉移癌兩類。

HCC 281例290灶，病灶大小1.1～8.0 cm，平均（3.4±1.5）cm。殘留復發(fā)癌來源于:手術切除后146例，介入治療后95例，RFA后10例，乙醇消融治療后9例，肝移植后9例，伽馬刀治療后4例，微波消融治療后3例，其他治療后5例。其中，手術后、介入治療后復發(fā)HCC占85.8%。復發(fā)HCC行RFA治療中，CEUS引導治療組150例154灶，常規(guī)超聲引導為對照組131例136灶，兩組病灶大小差異無統(tǒng)計學意義。

肝轉移癌236例329灶，病灶大小0.8～7.0 cm，平均（3.1±1.3）cm。殘留復發(fā)癌來源于:化療后173例，介入治療后28例，手術切除后9例，放療后8例，靶向治療后4例，RFA后3例，乙醇消融治療后1例，其他治療后10例。其中，化療及介入治療后占85.2%。復發(fā)肝轉移癌行RFA治療中，CEUS引導治療組152例198灶，常規(guī)超聲引導為對照組84例131灶。

1.1.2 RFA治療器材常規(guī)超聲、CEUS及引導治療使用超聲診斷儀為GE Logiq E9、PHILIPS IU22、Alokaα-10型，探頭頻率為2.0～5.0 MHz。RFA治療使用美國RITA RFA系統(tǒng)1500型、美國Cool-tip RFA系統(tǒng)CTRF220型和德國Celon RFA系統(tǒng)，射頻發(fā)生器頻率為460～480 kHz，最大功率200～250W，電極針14～16 G。

1.2 方法

所有肝腫瘤患者均行經(jīng)皮RFA治療，由具有多年超聲引導及肝腫瘤RFA治療經(jīng)驗的醫(yī)師完成。設計消融區(qū)盡量覆蓋腫瘤病灶并超出其周圍0.5～1.0 cm，轉移癌有條件者需≥1 cm。應用Celon射頻治療儀器，使用2、3支射頻針為一組針同時進行治療，2針的針間距最大1.5 cm，3針的針間距最大2.0 cm，腫瘤較大時采取一組治療后，再布針的多組重疊消融模式。應用RITA或Cool-tip射頻治療儀器，使用1支可擴展的多極傘針或直針，一次消融最大徑約5 cm，腫瘤較大時采用多個消融灶重疊消融模式［4］。所有患者均采用靜脈注射2.5～5 mg咪達唑侖及50～100μg芬太尼誘導的鎮(zhèn)靜麻醉下進行治療。詳細記錄RFA治療參數(shù)。

1.2.1 CEUS組治療方法RFA治療前行CEUS檢查。采用超聲對比劑為SonoVue凍干粉制劑。注入5m l 0.9%氯化鈉溶液與凍干粉末振蕩溶解制成懸濁液備用。先用基波超聲掃查確定病灶可能的位置，然后選擇最佳切面進入造影狀態(tài)，調(diào)節(jié)聲輸出功率、焦距、增益，根據(jù)不同儀器調(diào)節(jié)機械指數(shù)，使其范圍為0.08～0.10。20 G套管針穿刺患者肘靜脈后快速團注1.2～2.4ml對比劑懸濁液，迅速用5ml 0.9%氯化鈉溶液沖洗套管針，開始注射對比劑的同時啟動超聲儀內(nèi)置計時器。CEUS觀察肝腫瘤部位、大小、邊界，動脈期至實質期動態(tài)變化，并詳細記錄。根據(jù)CEUS腫瘤動脈期大小，制訂消融方案。

RFA治療時，應用超聲引導裝置將射頻針迅速插入CEUS顯示的肝腫瘤部位進行RFA治療。對小病灶或超聲不能清晰顯示的微小灶，采用雙幅圖像顯示模式，其中基波圖像可清晰顯示穿刺針位置，CEUS圖像可確定腫瘤位置和范圍，這樣可以明確小腫瘤位置進行準確引導治療；大病灶依CEUS顯示腫瘤大小設計多個消融灶多點布針；多血供腫瘤在CEUS肝動脈增強期可進行定位、進針治療，少血供腫瘤常在肝實質期對比劑廓清時引導進針。當腫瘤在實質期出現(xiàn)對比劑廓清時，引導進針有更充裕的時間。

1.2.2 常規(guī)超聲引導作為對照組RFA治療時僅根據(jù)常規(guī)超聲顯示的病灶范圍，選擇不同針型進行一次或多點重疊消融。1.2.3療效評價及隨訪RFA治療后1個月行增強CT或MRI和實驗室檢查；其后每3個月隨訪1次。增強CT或MRI顯示RFA治療后消融灶動脈期無增強，為邊界清晰的低密度區(qū)，可確定為腫瘤病灶滅活；治療后病灶內(nèi)外出現(xiàn)動脈期增強區(qū)，確定腫瘤為局部殘存或復發(fā)。HCC患者常規(guī)定期行血清甲胎蛋白檢測，肝轉移癌進行CEA、CA19-9等檢測。以RFA治療后1個月增強CT或MRI判斷腫瘤早期滅活率；根據(jù)隨訪結果，原治療灶周圍有活性區(qū)判斷為腫瘤局部復發(fā)。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結果

HCC CEUS組中，90處病灶（58.4%）造影后病變范圍較常規(guī)超聲增大，35處病灶（22.7%）范圍較常規(guī)超聲減小，16處（10.4%）范圍與常規(guī)超聲相等，13處（8.4%）常規(guī)超聲顯示不清而CEUS得以顯示（圖1）。復發(fā)性HCC的CEUS引導組與常規(guī)超聲引導組治療結果見表1，腫瘤1個月滅活率及局部復發(fā)率兩組間差異有統(tǒng)計學意義。

表1 復發(fā)HCC的RFA治療效果

圖1 CEUS檢出常規(guī)超聲不為發(fā)現(xiàn)的轉移灶

肝轉移癌CEUS組中，77處（38.9%）造影后病變范圍較常規(guī)超聲增大，50處（25.3%）較常規(guī)超聲減小，57處（28.8%）與常規(guī)超聲相等，14處（7.1%）常規(guī)超聲顯示不清而CEUS得以顯示。殘存活性的肝轉移癌CEUS引導組與超聲組治療結果見表2，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義。

表2 殘存活性的肝轉移癌RFA治療效果

應用CEUS或常規(guī)超聲引導治療時，HCC與肝轉移癌患者，腫瘤1個月滅活率、局部復發(fā)率見表3。

表3 復發(fā)性HCC與殘留活性肝轉移癌RFA治療效果比較

應用CEUS引導RFA治療復發(fā)性HCC與肝轉移癌，腫瘤1個月滅活率兩組間差異有統(tǒng)計學意義，HCC 1個月滅活率優(yōu)于肝轉移癌。

3 討論

超聲引導RFA具有實時、操作靈活簡便等優(yōu)點，已成為肝癌局部微創(chuàng)治療的主要影像引導手段。但當腫瘤顯示不清、不能準確判斷腫瘤的位置及邊界，可造成消融目標偏差；對腫瘤浸潤范圍判斷不足，使RFA治療安全范圍不夠，治療后殘留活性或出現(xiàn)局部復發(fā)。經(jīng)過各種治療后仍然殘留活性或復發(fā)的肝臟惡性病灶，常不易被常規(guī)超聲準確識別。

肝臟惡性腫瘤中約98%HCC及88%肝轉移癌具有動脈期和（或）門脈期增強的CEUS特點［5］，使CEUS能夠明確腫瘤性質并可實現(xiàn)準確定位。CEUS對肝細胞癌的檢出率較常規(guī)超聲明顯增高，約90%常規(guī)超聲顯示不清的肝細胞癌經(jīng)CEUS可以檢出，其中包括局部治療殘存活性病灶及新生病灶。CEUS對肝轉移癌的檢出率比常規(guī)超聲明顯提高，且與增強CT相近［6-7］。本研究CEUS組共27灶常規(guī)超聲圖像不能清晰顯示腫瘤，而CEUS可顯示病灶并可在實時CEUS引導下實施準確的消融治療。對這類患者的準確治療，得益于CEUS引導技術。

以往研究顯示，CEUS后增強范圍較常規(guī)超聲顯示的腫瘤范圍增大，反映腫瘤周邊大量新生血管形成，此區(qū)域腫瘤新生血管與浸潤生長癌組織互為因果，使腫瘤不斷增大、向周圍侵襲［8］。CEUS可反映癌組織旁腫瘤新生血管狀況，間接提示瘤旁可能已出現(xiàn)腫瘤浸潤。按照CEUS后顯示的腫瘤范圍進行治療，對復發(fā)性HCC而言，腫瘤1個月滅活率較常規(guī)超聲引導組有顯著提高，同時局部復發(fā)率有明顯減低，這也說明依照CEUS顯示的腫瘤范圍進行治療，可獲得更好的局部療效。

Nakazawa等［9］研究顯示，消融區(qū)域邊緣的安全距離小于0.5 cm是腫瘤進展的獨立危險因子。本研究則證實常規(guī)超聲引導RFA治療，即使達到0.5 cm安全范圍，仍可能低估病灶大小，導致安全范圍不足，可能導致未滅活腫瘤1個月內(nèi)局部復發(fā)。因此，對于原發(fā)性肝癌，應用CEUS引導，可以更準確有效地完全滅活腫瘤。

一些乏血供肝轉移癌在CEUS動脈期僅顯示腫瘤周邊增強，而實質期及延遲期呈廓清表現(xiàn)，甚至其中一些病灶在常規(guī)超聲不能顯示［7］，這些腫瘤需在CEUS實質期進行引導定位治療。肝轉移癌化療后，CEUS顯示腫瘤活性常發(fā)生在局部或周邊，應用CEUS指導治療可更有針對性，雖然治療結果與常規(guī)超聲引導差異無顯著統(tǒng)計學意義，但CEUS引導可對局部復發(fā)率有小幅減少。根據(jù)CEUS結果擴大消融范圍，有望提高肝轉移癌消融療效。但肝轉移癌的復發(fā)與病程及機體狀況等相關，RFA僅為滅活腫瘤的一種局部治療手段，提高總體療效需更深入研究并探討綜合治療。

關于進針時機，與腫瘤增強時相有關。動脈期增強明顯的富血供腫瘤，可以在動脈期進針，但動脈期短暫，需要提前做好各項準備。部分殘留活性或復發(fā)肝癌僅在動脈期增強、實質期無明顯廓清，故只能利用短暫的動脈期進針，才能準確插入適當位置，獲得完全消融。肝腫瘤CEUS動脈期增強且實質期廓清，或動脈期增強不明顯但實質期廓清者，可選擇實質期進針。多數(shù)肝轉移癌實質期病灶顯示更清晰且持續(xù)時間長約6 min，完全可以滿足引導、定位、布針等操作。

CEUS存在局限性，當殘留活性病灶位置不佳，例如腫瘤與體表距離過深、位于膈下等超聲掃查盲區(qū)，應用超聲或CEUS引導進行消融治療較困難，可選擇超聲與CT或MR融合導航技術進行定位引導，或選擇CT等引導進行治療［10-12］。

［1］葛勇勝，許戈良，李建生，等.增強CT和超聲造影檢查在肝癌射頻消融中的應用價值［J］.腫瘤，2012，32:462-465.

［2］丁紅，王文平，魏瑞雪，等.實時灰階超聲造影和螺旋CT診斷肝腫瘤的比較研究［J］.中國醫(yī)學影像技術，2004，20:728-730.

［3］嚴昆，陳敏華，楊薇，等.超聲造影評價肝惡性腫瘤射頻治療療效—與常規(guī)超聲及增強CT比較［J］.中華超聲影像學雜志，2005，14:655-658.

［4］Chen MH，YangW，Yan K，et al.Large liver tumors:protocol for radiofrequency ablation and its clinical app lication in 110 patients—mathematic model，overlapping mode，and electrode placement process［J］.Radiology，2004，232:260-271.

［5］Dai Y，Chen MH，Yin SS，et al.Focal liver lesions:can SonoVue-enhanced ultrasound be used to differentiatemalignant from benign lesions？［J］.Invest Radiol，2007，42:596-603.

［6］Frieser M，Kiesel J，Lindner A，et al.Efficacy of contrastenhanced US versus CT or MRI for the therapeutic control of percutaneous radiofrequency ablation in the case of hepatic malignancies［J］.UltraschallMed，2011，32:148-153.

［7］Wu J，Yang W，Yin S，et al.Role of contrast-enhanced ultrasonography in percutaneous radiofrequency ablation of liver metastases and efficacy evaluation［J］.Chin J Cancer Res，2013，25:143-154.

［8］曾燕榮，陳敏華，嚴昆，等.超聲造影界定肝癌浸潤范圍的應用價值［J］.中華醫(yī)學雜志，2006，86:3294-3298.

［9］Nakazawa T，Kokubu S，Shibuya A，et al.Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma:correlation between local tumor progression after ablation and ablative margin［J］.AJR，2007，188:480-488.

［10］Rennert J，Georgieva M，Schreyer AG，et al.Image fusion of contrastenhanced ultrasound（CEUS）with computed tomography（CT）or magnetic resonance imaging（MRI）using volume navigation for detection，characterization and planning of therapeutic interventions of liver tumors［J］.Ultraschall Med，2011，49:67-81.

［11］李凱，許爾蛟，鄭榮琴，等.融合成像超聲造影術中即時評估肝癌射頻消融療效［J］.中華超聲影像學雜志，2013，22:587-590.

［12］Koh YH，Choi JI，Kim HB，etal.Computed tomographic-guided radiofrequency ablation of recurrent or residual hepatocellular carcinomas around retained iodized oil after transarterial chemoembolization［J］.Korean JRadiol，2013，14:733-742.

The clinical application of contrast enhanced ultrasonography in radiofrequency ablation therapy for residual and recurrent hepatic neoplasm s

YAN Kun，CHEN Min-hua，LEE Jung-chieh，WU Wei， ZHANG Zhong-yi，WANG Yan-jie，YANG Wei.Key laboratory of Carcinogenesis and Translational Research（Ministry of Education），Department of Ultrasound，Peking University Cancer Hospital&Institute，Beijing 100142，China

CHEN Min-hua，E-mail:minhuachen@vip.sina.com

ObjectiveTo discuss the clinical app lication of contrast enhanced ultrasonography（CEUS）in radiofrequency ablation（RFA）treatment for residual and recurrenthepatic neoplasms.MethodsA total of 517 cases of primary hepatocellular carcinoma（HCC）or hepatic metastases with residual or recurrent hepatic neoplasms after different kinds of treatment were treated with RFA.A total of 619 lesions were used as study subjects.The average size of the 290 lesions detected in 281 patientswith recurrent HCC was（3.4±1.5）cm.CEUS-guided RFA group included 150 cases（154 lesions in total），while conventional US-guided RFA group included 131 cases（136 lesions in total）.A total of 329 lesionswere detected in 236 cases with recurrent hepatic metastases，and the mean size of the lesions was（3.1±1.3）cm，of which CEUS-guided RFA group included 152 cases（198 lesions in total）and conventional US-guided RFA group included 84 cases（131 lesions in total）.ResultsIn recurrent HCC，the one-month tumor necrosis rate of CEUS group and conventional US group was 96.1%and 89.7%respectively（P=0.032），and the local recurrence rate was 9.7%and 17.6%respectively（P=0.049）.The differences between the two groups were statistically significant.In recurrent hepatic metastases，the one-month tumor necrosis rate of CEUS group and conventional US group was 88.4%and 87.0%respectively（P=0.712），and the local recurrence rate was 16.7%and 23.7% respectively（P=0.117）.No significant differences existed between the two groups. Conclusion For the treatment of recurrent HCC，CEUS-guided radiofrequency ablationcan effectively improve the early necrosis rate and decrease local recurrence rate.（J Intervent Radiol，2014，23:496-499）

ultrasonography；contrastagent；hepatic neoplasm；radiofrequency ablation

R735.7

A

1008-794X（2014）-06-0496-04

2014-02-17）

（本文編輯:俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2014.06.009

北京市科技計劃“首都市民健康項目”培育項目（Z111107067311026）；北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術人才培養(yǎng)計劃（2013-3-086）；國家自然科學青年基金（81101745）

100142北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所超聲科，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室

陳敏華Email:minhuachen@vip.sina.com