孫孟炎，胡雪梅

（濱州醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院,山東煙臺(tái)264003）

胸腺五肽聯(lián)合替比夫定治療慢性乙型肝炎的療效

孫孟炎，胡雪梅

（濱州醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院,山東煙臺(tái)264003）

目的研究胸腺五肽聯(lián)合替比夫定治療慢性乙型肝炎療效及患者血清IL－10、IFN－γ水平的變化方法將90例慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組服用替比夫定治療，觀察組在替比夫定治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合用胸腺五肽治療。療程均為24周。分別比較兩組患者治療4周、12周、24周時(shí)ALT、HBVDNA、IL－10、IFN－γ的變化。結(jié)果治療12周、24周時(shí)觀察組患者ALT、HBVDNA的復(fù)常率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），IFN－γ含量從第4周開始出現(xiàn)明顯上升，而IL－10表現(xiàn)為從第4周起持續(xù)下降。結(jié)論胸腺五肽聯(lián)合替比夫定治療慢性乙型肝炎患者近期療效顯著，主要作用機(jī)制為抑制HBV復(fù)制，改善肝功能和改善慢性乙型肝炎患者血清IFN-γ、IL－10水平失衡，有助于慢性乙型肝炎感染者免疫力的恢復(fù)。

慢性乙型肝炎/治療；胸腺五肽/治療應(yīng)用；替比夫定/治療應(yīng)用；細(xì)胞因子

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者體內(nèi)的乙型肝炎病毒難以清除，從而導(dǎo)致肝功能異常及患者身體免疫功能異常[1]。目前，CHB的抗病毒治療藥物有干擾素和核苷類似物兩大類，前者具有HBVDNA轉(zhuǎn)陰慢、不良反應(yīng)多等弊端，不利于長期治療及維持；后者大多只能抑制HBVDNA復(fù)制，而缺乏免疫調(diào)節(jié)的作用，易誘發(fā)HBVDNA突變而導(dǎo)致治療失敗[2]。二者聯(lián)合使用則費(fèi)用大，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，而且臨床價(jià)值不明確。胸腺五肽（TP-5）是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的許多環(huán)節(jié)。本研究應(yīng)用TP-5聯(lián)合替比夫定（LDT）治療慢性乙型病毒性肝炎（CHB）的過程中，對(duì)ALT，HBVDNA IL-10，IFN-γ的變化逐一分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料選取2012年7月—2013年10月間在菏澤市立醫(yī)院感染科門診治療的CHB患者90例，其中男性52例，女性38例，年齡18～50歲，平均年齡38.5歲。均符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除甲、丙、丁、戊型肝炎、藥物性肝病、酒精性肝病、代謝性疾病等，所有患者三個(gè)月內(nèi)未使用過抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑。選取30例健康人作對(duì)照，男18例，女12例，平均年齡37歲。90例患者隨機(jī)分為兩組，一組只使用LDT分散片，0.5 mg/d,于兩餐之間口服;另一組在口服LDT 0.5 mg/d的基礎(chǔ)上增加TP-5（歐寧），肌肉注射TP-5 1mL/次,第一個(gè)月一次/天,以后一周2次，療程為24周。

1.2 各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)治療前和治療后第4、12、24周分別檢測(cè)肝功能，HBVDNA，乙肝五項(xiàng)指標(biāo)，細(xì)胞因子IL－10，IFN－γ。并距離檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)+7天。肝功能檢測(cè)采用cobas8000全自動(dòng)生化儀，瑞氏羅氏試劑；HBVDNA檢測(cè)采用real time熒光定量PCR法，試劑購自中山醫(yī)科大學(xué)達(dá)安基因診斷中心；細(xì)胞因子檢測(cè)用ELISA方法，試劑購自美國ADL公司天津分公司，嚴(yán)格按產(chǎn)品說明書操作。

2 結(jié)果

2.1 治療不同時(shí)段ALT、HBVDNA變化的比較聯(lián)合用藥組患者在治療12周、24周時(shí)，ALT復(fù)常率、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率均較治療前明顯好轉(zhuǎn)，并且明顯優(yōu)于單藥組，P＜0.05，見表1。

表1 兩組患者ALT復(fù)常率、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率比較（n,%）

2.2 治療過程中IL-10，IFN-γ水平的變化比較應(yīng)用TP-5聯(lián)合LDT對(duì)CHB患者治療4、12、24周后與只用LDT治療比較，檢測(cè)結(jié)果顯示兩組患者體內(nèi)IL-10含量均有不同程度的下降，聯(lián)合組下降較顯著，IFN-γ含量均增加，但是，聯(lián)合組治療后與治療前相比增加量具有顯著性差異（P＜0.05）；單藥組增加量沒有顯著性規(guī)律。見表2和圖1、2。

表2 治療不同時(shí)段IL-10，IFN-γ水平的變化

表2 治療不同時(shí)段IL-10，IFN-γ水平的變化

注：IFN-γ：與治療前比a，P＜0.05;b,P＞0.05。

組別n聯(lián)合組單藥組IFN-γIL-10 IFN-γIL-10健康者30 9.75±9.02 65.17±14.21 39.15±10.17 64.28±15.12治療前45 10.21±3.43 121.32±30.27 10.39±4.74 122.41±31.73治療后4周45 27.31±6.25a89.13±25.47 19.41±8.13b97.10±23.49 12周45 37.23±8.14a75.48±22.19 14.43±7.81b86.17±27.29 24周45 40.45±7.24a70.14±19.23a21.44±8.17b79.23±22.38a

圖1：聯(lián)合組、單藥組治療過程中血清IL-10的變化趨勢(shì)

圖2：聯(lián)合組、單藥組治療過程中血清IFN-γ的變化趨勢(shì)

3 討論

人體感染乙型肝炎病毒（HBV）后會(huì)長期攜帶病毒，導(dǎo)致感染慢性化，致病情反復(fù)發(fā)作并隱匿進(jìn)展，治療困難，嚴(yán)重危害人類健康[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染人體后引起肝臟和其他臟器的病變及疾病的進(jìn)展與轉(zhuǎn)歸，并非病毒本身所致，與人體的免疫狀態(tài)有關(guān)。CHB患者體內(nèi)存在特異性免疫和天然免疫損傷，肝臟也具有增強(qiáng)的免疫耐受。這些情況雖然能減輕肝臟的病理損傷，但也利于病毒的持續(xù)復(fù)制，不利于抗病毒治療。因此，為提高臨床療效，在CHB患者的治療過程中，不僅要進(jìn)行抗病毒治療，而且應(yīng)考慮到聯(lián)合免疫治療[4，5]。TP－5為免疫增強(qiáng)劑，可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的許多環(huán)節(jié)，包括促進(jìn)免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化，促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌及受體的表達(dá)[6]。LDT是一種特異的HBVDNA多聚酶強(qiáng)效抑制劑[7]，比拉米夫定具有更強(qiáng)的病毒抑制作用，且兩年耐藥率更低[8]具有顯著的抗HBV活性，適于各種情況的CHB患者[9]。

本研究24周的觀察結(jié)果表明：?jiǎn)嗡幗M（替比夫定）治療12周、24周時(shí)ALT的復(fù)常率分別是40.0%、49.6%；聯(lián)合組（胸腺五肽+替比夫定）治療12周、24周時(shí)ALT的復(fù)常率分別是62.2%、84.4%，聯(lián)合組顯著優(yōu)于單藥組，P均＜0.05。單藥組（替比夫定）治療12周、24周時(shí)HBVDNA的轉(zhuǎn)陰率分別是22.2%、44.4%，與張雪華[9]報(bào)道的47.7%一致，但是與聯(lián)合組的48.9%和75.9%具有顯著性差異。無論是生化學(xué)還是病毒學(xué)的改善方面，TP－5聯(lián)合LDT均明顯優(yōu)于單用LDT。從機(jī)體的免疫功能來看，所有患者的免疫狀態(tài)發(fā)生了變化。對(duì)機(jī)體清除病毒具有重要作用的細(xì)胞因子IFN－γ變化尤其顯著（圖2所見）。細(xì)胞因子作為免疫系統(tǒng)中細(xì)胞間相互作用的信號(hào)分子，在免疫應(yīng)答、免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中具有重要的作用。IFN－γ是Th1類重要的細(xì)胞因子，Th1細(xì)胞主要分泌IL-2，IFN-γ等因子，正向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，清除體內(nèi)入侵的病毒抗原。Th2細(xì)胞主要分泌IL－4、IL－10、IL－6等細(xì)胞因子。有研究表明[10，11]IL－10是機(jī)體負(fù)向調(diào)節(jié)的重要細(xì)胞因子，是機(jī)體抗炎因子和免疫抑制因子。宋春輝[12]報(bào)道CHB患者外周血清IL－10水平顯著高于健康對(duì)照組，與本研究一致。以Th2型因子占優(yōu)勢(shì)，這種免疫狀態(tài)機(jī)體不能有效清除受病毒感染的肝細(xì)胞，造成HBV感染慢性化。

LDT聯(lián)合TP－5治療HBV患者,短時(shí)間內(nèi)喚起機(jī)體的免疫應(yīng)答，Th1類細(xì)胞因子分泌占優(yōu)勢(shì)，IFN-γ在第4周時(shí)含量的增加與只用LDT相比具有明顯的差異性（P＜0.05）。相反，Th2型細(xì)胞因子分泌下降，表現(xiàn)為IL－10分泌的水平下降，表現(xiàn)為在第4周時(shí)，聯(lián)合組和單藥組持續(xù)下降。

綜上所述，Tp-5聯(lián)合LDT治療CHB患者近期療效顯著，主要作用機(jī)制是抑制HBVDNA的復(fù)制，改善肝功能和CHB患者紊亂的免疫功能。

[1]楊芳，楊春，蘇建家.乙型肝炎的預(yù)防和治療研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2011,40（4）：12－14.

[2]Durantel D.Fitness and infectivity of drug-resistant and cross-resistant hepatitis B virus mutants;why and how is it studied[J],Antivir Ther,2010,15(3 pt B):521-527.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)·中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].國際流行病學(xué)雜志，2006，33（2）1：2－9.

[4]巨熠華.阿德福韋酯聯(lián)合胸腺五肽治療HBeAg陰性的慢性乙型肝炎療效觀察[J].內(nèi)科，2013，8（5）47-477.

[5]王福生，陳威巍.肝臟免疫與慢性乙型肝炎抗病毒治療[J].中國肝臟病雜志，2008，16：81-83.

[6]成軍.現(xiàn)代肝炎病毒分子免疫學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社，2011：681-684.

[7]Han SH.Telbivudine.a，new nucleoside analogue for the treatment of chronic hepatitis B[J].Expert Opin Investing Drugs,2005,14(4):511-519.

[8]Hou J,Yin YK，Xu D,et al.Telbirudine versus lamivudine in Chinese patients with chronic hepatitis B:results at 1year of a randomized, double-blind trial[J].Hepatology,2008,47:447-454.

[9]張雪華，朱傳武，羅湘蓉，等.替比夫定對(duì)慢性乙型肝炎患者HBVDNA含量和肝功能的影響[J].中國病毒病雜志.2012,2（4）：301-303.

[10]孫巧玲，李定國.IL-10與肝臟疾病[J].國際消化病雜志，2007,27（4）：258-260.

[9]Min AD,Dienstag JL.Oral antivirals for chronic hepatitis B[J].Clin Liver Dis,2003,21:217-220.

[11]Chang TT,Gish RG,deman R,etal.A compareison of entecadir and lamirudine for HBeag positive chronic hepatitis B[J].Iv Engl JM ed 2006,354(10):1001-1010.

[12]宋春輝，楊斌，陳黎明，等.替比夫定治療慢性乙型肝炎患者過程中血清白細(xì)胞介素10及γ干擾素變化的研究[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2010，19（12）:1114-1116.

Analysis of Therapeutic Effect of Thymopentin Compined with LdT in Treating Chronic HBV

Sun Mengyan,Hu Xuemei
（Binzhou Medical University,Yantai,264003;Heze Municipal Hospital,Heze,274000,shandong）

ObjectiveTo investigate the effect of therapy of chronic hepatitis B and evaluate the changes of inter?leukin-10(IL－10)and interferon-γ(IFN－γ)level during the course of TP-5 and LDT therapy in HBV infected pa?tients.Methods90 chronic hepatitis B(CBH)patients were divided randomly into the observation group and the con?trol group.The 45 patients in the control group were treated with LDT only;the remaining 45 patients in the observation group were treated with TP-5 and LDT.The treatment lasted for 24 weeks in both groups.Variation of ALT,HBVDNA, IL-10,IFN-γ before and after treatment were surveyed respectively at 4th,12th and 24th week in both groups.ResultsBoth at 12th and 24th week,the recovery rate of ALT and HBVDM was significantly higher than those of the control group（p＜0.05），IL－10 reduced significantly by the 4th,24th week,but IFIV-γincreased.ConclusionTP-5 and LDT is clinically effective to treat chronic hepatitis B by decreasing the HBV replication and improving the liver func?tion,improving the imbalanced expression of cytokines IL-10 and IFN-γ and ameliorating the immunity of CHB pat?ents.

chronic hepatitis B(CHB);interleukin;thymopentin(TP-5);LDT IL-10 IFN-γ

R512.62

A

1008-4118（2014）03-0010-04

10.3969/j.issn.1008-4118.2014.03.04

2014-05-17

孫孟炎1974.7-），女，現(xiàn)在菏澤市立醫(yī)院工作。

胡雪梅Xue-mei-hu@163.com