趙瓏 陳宜鋒 黃獻(xiàn)川 黃小紅

藥物不良事件(adverse drug events, ADEs)是指與用藥相聯(lián)系的損害, 其中以藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)和用藥錯誤(medication error, ME)最為常見［1］。用藥錯誤泛指任何可以預(yù)防的可能對患者造成傷害的處方、配藥和給藥錯誤事件, 無論這些錯誤最終是否導(dǎo)致了任何嚴(yán)重程度的不良后果都屬于用藥錯誤［2］。本文對本院2008～2012年醫(yī)務(wù)人員上報ADEs中篩選出注射用藥錯誤的報告進(jìn)行整理分析, 旨在討論其發(fā)生因素及特點, 為臨床防范用藥錯誤及安全用藥提供參考。

1 資料與方法

資料來源于2008年1月～2012年12月藥學(xué)部臨床藥學(xué)室收集的本院藥師、護(hù)士、醫(yī)師等醫(yī)務(wù)人員呈報的用藥錯誤報告, 將篩選的22份注射用藥錯誤報告按報告人職業(yè)、涉及藥品名稱及種類、給藥途徑等進(jìn)行分類統(tǒng)計。藥品分類方法參照《新編藥物學(xué)》第17版。

2 結(jié)果

報告人比例最多的是護(hù)士(16/22, 72.7%), 其次為藥師(5/22, 22.7%), 醫(yī)師所占比例最少(1/22, 4.5%)；給藥方式均為靜脈給藥, 僅1例為靜脈注射, 其他為靜脈滴注給藥；原配伍溶液均未給藥, 得到了及時處理；對涉及的藥品進(jìn)行分類統(tǒng)計, 中藥注射劑單列一類, 共涉及7類12種藥物, 其中中藥注射劑相關(guān)報告所占比例最大, 占31.8%。結(jié)果見表1。

表1 涉及的藥品名稱及分布(n, %)

3 典型實例分析

3.1 中藥注射劑 實例1：輸注甲磺酸帕珠沙星針或乳酸左氧氟沙星針后, 繼續(xù)靜脈滴注痰熱清溶液后, 在莫菲氏滴管中出現(xiàn)白色沉淀或絮狀物。分析：帕珠沙星本身不溶于水, 臨床將其制成甲磺酸鹽來增加它在水中的溶解度, 甲磺酸帕珠沙星針偏酸性(pH:3.0～5.0)；痰熱清偏堿性(pH>8.0),5% GS偏酸性(pH:3.2～5.5), 但混合后經(jīng)作者測定輸液仍然顯堿性(pH>8.0)。當(dāng)莫菲氏滴管中殘余的甲磺酸帕珠沙星與繼續(xù)滴入的輸液混合, 由于溶媒的pH值發(fā)生改變, 其理化性質(zhì)發(fā)生改變, 甲磺酸根被堿中和而析出了不溶于水的帕珠沙星結(jié)晶。痰熱清說明書提示不得與含酸性成份的注射劑混合。故提示甲磺酸帕珠沙星與痰熱清不宜配伍, 藥師提醒護(hù)士使用痰熱清前后應(yīng)使用NS沖管或更換輸液管。以上同樣適合于乳酸左氧氟沙星 (來立信)、鹽酸莫西沙星 (拜復(fù)樂)等喹諾酮類藥物。

實例2：NS+痰熱清+10%氯化鉀針混合后渾濁；10%GS+痰熱清混合后渾濁；5% GNS+痰熱清針混合后渾濁；5%GS+炎琥寧粉針+維生素B6針配伍后發(fā)現(xiàn)溶液渾濁。分析：《中藥注射劑臨床使用基本原則》中指出“嚴(yán)禁混合配伍,謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。中藥注射劑應(yīng)單獨使用, 禁忌與其他藥品混合配伍使用”。痰熱清、炎琥寧粉針均為中草藥提取物, 成份非常復(fù)雜, 一般不主張與其他藥物混合輸入, 說明書用法分別為20 ml針劑加入500 ml 5% GS混勻后輸注、用5% GS或5% GNS稀釋后靜脈滴注。藥師提示使用中藥注射劑時應(yīng)盡量按照說明書用法用量。

3.2 抗感染藥物 實例3：醫(yī)師開具乳糖酸紅霉素粉針直接加入5%或10% GS中使用。分析：乳糖酸紅霉素粉針在酸性強的溶液中活力很快消失, 注射液的pH值宜維持在5.5以上, 濃度不超過1 mg/ml。故建議護(hù)士配制時, 先加10 ml滅菌注射用水至0.5 g紅霉素粉針劑瓶中或加20 ml滅菌注射用水至1 g紅霉素粉針劑瓶中, 用力振搖至溶解, 不能直接用含鹽溶液溶解［3］, 然后加入NS。在5%～10% GS輸液500 ml中,添加維生素C針1 g或5%碳酸氫鈉針0.5 ml, 再加入紅霉素乳糖酸鹽 , 則有助穩(wěn)定［3］。

實例4：10% GS與夫西地酸鈉粉針配伍后溶液呈乳狀。分析：夫西地酸鈉粉針的說明書示：以NS或5% GS為溶媒, 若GS過酸, 溶液會呈乳狀, 出現(xiàn)此情況即不能使用。中國藥典規(guī)定：5% GS和10% GS pH 值合格范圍均為3.2～5.5,但是實際生產(chǎn)過程中, 由于10% GS比5% GS濃度高, 在滅菌過程中產(chǎn)生了較多的分解產(chǎn)物5-羥甲基糠醛(5-HMF), 而5-HMF會再分解為甲酸和乙酰丙酸使pH值下降, 酸性增強。因此, 一般情況下10% GS比5% GS酸性強, 不適合與堿性藥物夫西地酸鈉粉針配伍；由于不同批次的5% GS pH值可能會有差異, 配伍或輸入過程中仍需仔細(xì)觀察。

實例5：NS 100 ml+氯霉素針0.75 g 混合配制后, 溶液發(fā)生結(jié)晶現(xiàn)象。分析：氯霉素在水中溶解度很小(2.5 mg/ml,25℃), 在乙醇中易溶, 略溶于丙二醇(150.8 mg/ml)。為增加藥物的溶解度和穩(wěn)定性, 往往選用有機混合溶媒做助溶劑(含25% 乙醇、55% 丙三醇或80% 丙二醇), 其與輸液混合時由于溶媒組成改變易析出, 產(chǎn)生結(jié)晶或渾濁現(xiàn)象。氯霉素在水性溶媒中的溶解度0.25%時即達(dá)到飽和溶液, 極易結(jié)晶析出,與輸液配伍濃度低于0.2%則不致析出。藥師建議：選擇適當(dāng)?shù)娜苊搅颗渲? 每0.25 g氯霉素不少于100 ml輸液［4］。

3.3 消化系統(tǒng)類藥物 實例6：護(hù)士按常規(guī)操作, 奧美拉唑鈉粉針(洛賽克)溶解后入10% GS 250 ml后立即變色, 初溶時沒有變色加入GS后變?yōu)闇\藍(lán)色, 放置后變?yōu)樯钏{(lán)色。分析：奧美拉唑鈉具有亞磺?；讲⑦溥蚪Y(jié)構(gòu), 受pH、光線、金屬離子、氧化性還原性等多因素影響, 其中pH值的影響最大, 尤其在酸性條件時, 結(jié)構(gòu)易發(fā)生破壞性變化, 出現(xiàn)變色和聚合沉淀現(xiàn)象［5］, 奧美拉唑溶液的穩(wěn)定性隨pH的增高而增加［6］, 且變色后的溶液不能再使用。說明書還規(guī)定使用100 ml溶媒溶解, 溶媒體積增大會使pH值降低更偏酸性,也影響溶液濃度和使滴注時間延長, 更易變色。藥師推薦溶媒首選100 ml NS。其他質(zhì)子泵抑制劑藥物如泮托拉唑在使用時也有變色失效的問題, 故配制的注意事項同奧美拉唑。

3.4 糖皮質(zhì)激素類 實例7：醫(yī)師將地塞米松磷酸鈉針加入20%甘露醇使用。分析：地塞米松為磷酸酯的鈉鹽注射液,內(nèi)含0.2%亞硫酸鈉, 與過飽和20%甘露醇混合, 可能使甘露醇發(fā)生鹽析反應(yīng)析出結(jié)晶, 同時存在溫度氣候降低等變化因素。故不推薦臨床將這兩種藥物配伍使用, 地塞米松宜用5%葡萄糖稀釋單獨應(yīng)用。

實例8：配制NS 250 ml+醋酸潑尼松龍針250 mg , 液體混勻后十分渾濁。分析：潑尼松龍制劑臨床常用的注射液主要有兩種鹽溶液, 即醋酸潑尼松龍和潑尼松龍磷酸鈉, 前者為混懸液吸收緩慢, 可供肌內(nèi)和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射, 后者水溶性強, 可供于肌內(nèi)注射、靜脈注射和滴注；而本院一直使用的是前者。護(hù)士拿到的藥品與NS混合后配制成了混懸劑, 溶液自然渾濁。藥師強調(diào)醋酸潑尼松龍不能靜脈使用, 同時請護(hù)士及醫(yī)師注意部分藥物的不同鹽制劑, 可能導(dǎo)致用藥劑量、用藥途徑等不同。

3.5 循環(huán)系統(tǒng)類藥物 實例9：手術(shù)室醫(yī)師報告拉貝洛爾粉針50 mg+NS 10 ml, 溶解混勻后發(fā)現(xiàn)仍有白色絮狀沉淀物。分析：本院之前使用的是水針劑, 未見報告NS溶解后渾濁,目前改用粉針劑。藥典《臨床用藥須知》中未提及靜脈注射或滴注的溶媒；《400種中西藥注射劑臨床應(yīng)用配伍檢索表》示：鹽酸拉貝洛爾與NS、5% GS、10% GS無配伍禁忌；其他權(quán)威參考書［7,8］也均指出無配伍禁忌。為此本室做了較為簡單的溶媒配伍實驗：從藥庫隨機抽取拉貝洛爾6瓶, 分成不同溶媒溶解的三組, 每組2瓶藥品, 即NS組、5% GS組、10% GS組。取溶媒10 ml加入藥瓶中, 混勻溶解, 記錄1 h內(nèi)溶解情況。結(jié)果：5% GS組、10% GS組的4瓶藥液充分振蕩后均呈澄清, 肉眼下無明顯微?；驕啙? 1 h內(nèi)無明顯變化；NS組的兩瓶藥液, 均有渾濁現(xiàn)象, 靜置后呈絮狀沉淀,但兩瓶藥液中沉淀量并不相同, 1 h內(nèi)無明顯變化, 再將這兩瓶分別加入100、250 ml NS針中沉淀基本溶解, 溶液基本澄清。藥師推斷NS溶媒的用量過少(10 ml)可能是導(dǎo)致拉貝洛爾無法完全溶解的原因, 推薦最好使用10 ml 10% GS或5%GS溶解后再按照說明書操作。

實例10：藥師查房時發(fā)現(xiàn)醫(yī)師開具胺碘酮針(可達(dá)龍)加入NS中使用。分析：可達(dá)龍說明書示：“本藥僅使用等滲的GS配制, 不要向輸液中加入任何其他制劑”、“制造廠申明它與NS不相容性”［9］。藥師推薦溶媒僅使用5% GS。機制可能為：胺碘酮化學(xué)結(jié)構(gòu)中含苯環(huán)上二碘取代, 一般來說碘取代物不穩(wěn)定, 容易發(fā)生自發(fā)脫碘降解變質(zhì)。應(yīng)該選擇葡萄糖, 而不選擇NS稀釋, 一是由于偏酸的環(huán)境會抑制胺碘酮的降解(苯環(huán)上碘的離去屬于SN1反應(yīng))；二是由于生理鹽水中的Cl-將隨著苯環(huán)上碘的離去, 而取代到苯環(huán)上去, 生成苯環(huán)上氯取代產(chǎn)物［10］。

3.6 其他藥物 實例11： 護(hù)士報告地西泮針加入5% GS及10% GS中靜脈滴注后, 產(chǎn)生渾濁甚至白色片狀懸浮物。分析：地西泮是一種有機弱堿, 幾乎不溶于水, 在制備注射液時常加入能與水任意混合的丙二醇以助溶, 由于稀釋液體會降低丙二醇助溶劑在溶液中的濃度, 而使地西泮瞬間析出產(chǎn)生不溶。藥師認(rèn)為溶液渾濁的主要原因是地西泮濃度過高, 應(yīng)盡可能使用地西泮直接肌內(nèi)注射或緩慢靜注；確需靜脈滴注時應(yīng)將地西泮稀釋于至少>30倍體積輸液中［11］, 邊搖勻邊緩慢加入,避免局部濃度過高而產(chǎn)生沉淀, 配制好的輸液如有混濁或懸浮片狀物, 不得使用；推薦10% GS為溶媒［12］, 并禁止直接將地西泮注射液從莫菲氏管中加入任何溶液包括GS［13］。

4 討論

藥物靜脈輸液配伍問題一直是醫(yī)護(hù)藥等技術(shù)專業(yè)人員關(guān)注的話題, 醫(yī)師或護(hù)士雖具有相當(dāng)好的本專業(yè)基礎(chǔ)和業(yè)務(wù)素質(zhì), 但藥學(xué)知識比較缺乏, 對藥物配伍理化性質(zhì)變化、藥物制劑等問題認(rèn)識不夠, 藥房審核藥師對處方的不嚴(yán)格等原因,往往導(dǎo)致不合理用藥和用藥錯誤。為此, 本院自2011年起開展可疑藥物不良事件網(wǎng)絡(luò)直報工作, 簡化上報流程和提高上報速率, 藥師特別是臨床藥師, 一接到可疑藥物不良事件報告后及時向醫(yī)師及護(hù)士了解具體情況, 盡快作出藥學(xué)專業(yè)判斷, 并做好與醫(yī)患的溝通解釋工作, 同時宣傳合理配伍知識, 協(xié)助臨床安全、合理使用藥物, 以減少用藥錯誤, 保障患者用藥的安全有效。

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