復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

表柔比星聯(lián)合奧沙利鉑和短期5-FU持續(xù)滴注的EOF5方案一線治療晚期胃癌的療效評估

朱曉東 趙曉瑩 彭偉 孫思 曹君 季冬梅 劉欣 王辰辰于慧 李進(jìn) 印季良

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

背景與目的：晚期胃癌治療中，ECF(表柔比星、順鉑及5-FU持續(xù)滴注21 d)方案系經(jīng)典一線方案，2004年起我們以奧沙利鉑取代順鉑，以低劑量5-FU持續(xù)滴注120 h取代標(biāo)準(zhǔn)劑量持續(xù)滴注21 d，組成EOF5方案，以期提高療效及依從性，先后開展了小樣本探索性研究及擴大樣本的Ⅱ期研究。方法：本研究回顧性分析了該兩項Ⅱ期研究結(jié)果。患者均接受了表柔比星50 mg/m2，靜脈推注，第1天；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；每天5-FU的劑量為375～425 mg/m2，低劑量持續(xù)輸注5 d共120 h；每3周重復(fù)，每6周評價療效。治療到進(jìn)展、不能耐受或患者退出，對于6～8個療程后穩(wěn)定以上療效的患者根據(jù)醫(yī)師推薦及患者的意愿，選擇氟尿嘧啶類藥物維持治療或觀察。結(jié)果：178例晚期胃癌患者納入本研究，170例可行療效及不良反應(yīng)評估，7例(3.9%)完全緩解(complete response，CR)，76例(42.7%)部分緩解(partial response，PR)，總有效率(overall response rate，ORR，CR+PR)為46.6%，69例(38.8%)疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，18例(10.1%)疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。中位無進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)為6.0個月(95%CI：5.2～6.8)，中位總生存期(overall survival，OS)為12.6個月(95%CI：8.9～16.3)，1、2年生存率分別為50.9%和28.0%。3～4度以上不良反應(yīng)主要有白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少23.0%及38.8%、血紅蛋白下降6.5%、血小板下降23.5%、惡心嘔吐14.1%、手足麻木1.2%。接受二線治療的75例患者，二線治療中位生存時間8.0個月(95%CI：4.8～11.2)。結(jié)論：EOF5方案治療晚期胃癌有效率高，PFS和OS同ECF及其改良方案類似，不良反應(yīng)可控，是安全有效的晚期胃癌一線治療方案。

胃癌；聯(lián)合化療；表柔比星；奧沙利鉑；氟尿嘧啶

盡管近十年來在胃癌的姑息化療方面有較多的臨床研究，也取得了一些成果，但遺憾的是仍未形成一個公認(rèn)的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。目前含鉑及氟尿嘧啶的兩聯(lián)及三聯(lián)方案是較為主流的方案［1］。三聯(lián)方案中，含蒽環(huán)類的ECF(表柔比星、順鉑及5-FU聯(lián)合)或其改良方案及含紫杉類的DCF(多西他賽、順鉑及5-FU聯(lián)合)方案均有大樣本的Ⅲ期研究證據(jù)支持［2-5］。但含多西他賽的方案骨髓抑制很強，老年人尤其明顯，在使用上受到較大的限制［5］。近年來，不含蒽環(huán)類的兩聯(lián)方案也顯示了較好的療效，并且耐受性更好，一些學(xué)者認(rèn)為兩聯(lián)方案不劣于蒽環(huán)類的三聯(lián)方案，因此推薦兩聯(lián)方案一線治療［6-7］。但目前缺乏兩聯(lián)方案同蒽環(huán)類三聯(lián)方案的頭對頭比較，且REAL-2研究、MAGIC研究及REAL-3研究都進(jìn)一步證實了蒽環(huán)類三聯(lián)方案治療晚期胃癌的臨床效果［4,8-9］，因此，斷言蒽環(huán)類在胃癌中沒有地位尚為時過早。

ECF方案引起的腎毒性、較嚴(yán)重的骨髓抑制及氟尿嘧啶的21 d持續(xù)靜脈滴注使很多患者不能耐受，依從性也較差。為降低該方案的毒性，提高依從性，我們在2004年起即設(shè)計了改良ECF方案，即EOF5方案，以奧沙利鉑替代順鉑并縮短5-FU持續(xù)滴注到120 h［10］。我們的Ⅱ期探索性研究顯示EOF5療效高，不良反應(yīng)較輕，為確認(rèn)該方案的臨床療效，我們擴大樣本進(jìn)行了后續(xù)的Ⅱ期研究。本文回顧性分析了該兩項Ⅱ期研究中接受EOF5一線治療患者的總生存期(overall survival，OS)、無進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)、一線后維持治療、二線治療及聯(lián)合局部治療的結(jié)果。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究回顧性分析了我院的兩項EOF5方案治療轉(zhuǎn)移性胃癌的Ⅱ期臨床試驗患者共178例。第一項探索性研究進(jìn)行于2004年—2006年共26例，剔除6例二線治療患者，其余20例一線治療患者進(jìn)入本研究。第二項研究自2007年6月—2012年7月，共163例。其中5例撤銷知情同意且之后未接受治療，實際158例接受了至少1個療程的治療，納入本研究。本研究隨訪截止日期為2013年3月5日。

1.2 一般資料

所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)證實為胃腺癌，經(jīng)影像學(xué)證實為不能手術(shù)的晚期或進(jìn)展期患者，入組臨床研究前均有可測量的病灶(螺旋CT直徑≥10 mm)，靶病灶未接受過放療。重要臟器(肝腎)功能正常，血常規(guī)、心電圖正常，無腦轉(zhuǎn)移，無消化道大出血、穿孔及梗阻，預(yù)期生存時間＞12周。

1.3 治療方法

所有患者接受EOF5方案化療：表柔比星50 mg/m2靜脈滴注，第1天；奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注，第1天；每天5-FU的劑量為375～425 mg/m2，低劑量持續(xù)滴注5 d共120 h；每3周重復(fù)。治療持續(xù)到進(jìn)展、不能耐受或患者退出。完成6～8個周期治療仍達(dá)穩(wěn)定以上療效的患者，根據(jù)患者的意愿、醫(yī)師的建議決定是否采用氟尿嘧啶類藥物維持治療或觀察。氟尿嘧啶類藥物包括優(yōu)福定、卡培他濱、艾豐和替吉奧。

1.4 療效評估

第一項探索性研究中，有效率的判斷采用WHO標(biāo)準(zhǔn)，第二項擴大樣本的研究則采用了RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)。每6周進(jìn)行療效評估。本次回顧性分析，將第一項探索性研究的WHO評估的數(shù)據(jù)按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了再評估。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 15.0進(jìn)行分析。采用Kaplan-Meier繪制生存曲線進(jìn)行PFS和OS的分析，各組生存資料間的比較采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展讓外科手術(shù)的治療水平有了顯著提升,但外科手術(shù)患者通常會因為手術(shù)治療出現(xiàn)短暫的功能障礙,在缺乏家屬和護(hù)理人員陪伴的情況下易出現(xiàn)安全事故,因而對于此類患者的護(hù)理工作應(yīng)重點強化風(fēng)險管理,分析識別可能產(chǎn)生的風(fēng)險因素,以此展開針對性的護(hù)理工作。

2 結(jié) 果

2.1 入組患者臨床病理特征

178例患者中位年齡56歲(22～78歲)，中位接受5.4個療程化療。表1為患者的臨床病理特征。除2例局部進(jìn)展期胃癌外，其余均為轉(zhuǎn)移性患者，男性111例，女性67例，91%的患者有3個以上腫瘤病灶，79.8%為同時性轉(zhuǎn)移的患者，20.2%為異時性轉(zhuǎn)移的患者(異時性患者均為術(shù)后復(fù)發(fā))。51.1%的患者有后腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，38.2%有肝轉(zhuǎn)移，9.0%有肺轉(zhuǎn)移，21.9%有腹腔積液。65.7%為低分化腺癌，11.8%為中高分化腺癌，另22.5%患者胃腺癌分化情況不詳(表1)。

2.2 一線治療的有效率、PFS和OS結(jié)果

178例患者中，8例患者完成1或2個療程化療后未來評估，亦未再來治療。共170例患者能進(jìn)行療效評價，其中7例(3.9%)完全緩解(complete response，CR)，76例(42.7%)部分緩解(partial response，PR)，總有效率(overall response rate，ORR，CR+PR)為46.6%，69例(38.8%)疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，18例(10.1%)疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。中位PFS為6.0個月(95%CI：5.2～6.8)，兩項采用EOF5治療晚期胃癌的Ⅱ期研究OS相似，178例患者的中位OS為12.6個月(95%CI：8.9～16.3)，1年生存率為50.9%，2年生存率為28.0%(圖1)。

表1 患者的臨床病理特征Tab. 1 Patients’ clinicopathological characteristics

2.3 維持治療結(jié)果

圖1 178例患者的總生存及無進(jìn)展生存時間Fig. 1 The OS and PFS of 178 patients treated with EOF5regimen

本研究中的178例患者，76例在6個療程內(nèi)或6個療程后即評估為進(jìn)展，因此一線治療后無維持治療；8例患者接受了手術(shù)達(dá)到R0切除或局部放療后疾病達(dá)到臨床無瘤狀態(tài)，未進(jìn)行維持治療；另外26例患者一線治療后是否接受維持治療不詳；剩下的68例患者接受EOF5方案化療6～8個療程后，評估達(dá)SD以上療效，其中33例接受了氟尿嘧啶類藥物(優(yōu)福定、希羅達(dá)、艾豐或替吉奧)維持治療，其余35例定期復(fù)查未接受維持治療(其中部分接受中藥治療)。接受維持治療及未接受維持治療患者的一線中位PFS及中位OS見圖2。維持治療組中位OS為38.6個月(95%CI：16.4～60.9)，而無維持組為19.2個月(95%CI：15.5～22.9，P=0.024)。維持治療組PFS為11.4個月(95%CI：9.6～13.3)，而無維持組為9.0個月(95%CI：7.5～10.4，P=0.079)。

2.4 二線治療結(jié)果

本研究的178例患者中，15例末次隨訪時仍未進(jìn)展，24例一線進(jìn)展后不能耐受或不愿接受二線化療，64例一線治療后具體資料不詳。剩下的75例患者接受了二線化療，其中6例完成1個療程治療后未繼續(xù)在本院治療，其余69例有完整的二線治療資料。該75例患者二線治療中位總生存(二線治療開始計算的總生存時間OS2)為8.0個月(95%CI：4.8～11.2)，其中69例完整資料患者的OS2為8.6個月(95%CI：4.0～13.1)。69例患者中，采用伊立替康為主化療的26例，紫杉類為主化療的31例，其他12例(包括絲裂霉素、5-FU、順鉑或奧沙利鉑)。3種治療組間二線化療的中位OS2差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.423，圖3)。

2.5 局部治療及長期生存患者的分析

本研究30例患者在經(jīng)化療后接受了局部治療(包括手術(shù)、放射治療)，其中19例行手術(shù)治療，9例達(dá)R0切除，6例為姑息切除術(shù)，4例未能切除；11例患者接受了局部病灶放療，包括2例伽馬刀治療。30例接受局部治療的患者中位OS為22.4個月(95%CI：8.3～36.5)明顯優(yōu)于其余148例未接受局部治療患者的10.4個月(95%CI：8.6～12.2，P=0.002，圖4)。至隨訪截止時，15例生存超過36個月的長期存活患者中，9例僅接受單純化療，6例化療基礎(chǔ)上還接受了手術(shù)或放療等局部治療。

圖2 采用5-FU藥物維持治療與否的總生存及無進(jìn)展生存Fig. 2 The overall survival and progression free survival of patients with or without 5-FU maintenance treatment

圖3 一線EOF5治療失敗后接受不同藥物二線化療的二線總生存結(jié)果Fig. 3 The overall survival of second line treatment (OS2) for different kinds of regimen after EOF5 first line treatment

圖4 治療期間接受局部治療的患者同未接受局部治療患者的總生存Fig. 4 The overall survival of patients with or without local treatment

表2 治療期間的發(fā)生的主要不良反應(yīng)Tab. 2 Adverse events assessed according to National Cancer Institute Common Toxicity Criteria

2.6 常見不良反應(yīng)分析

本化療方案引起的主要不良反應(yīng)見表2。3度以上的不良反應(yīng)主要有白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降、血小板下降、惡心嘔吐、手足麻木等外周神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

3 討 論

在晚期胃癌的姑息化療方面，近30年來進(jìn)展一直比較緩慢。20世紀(jì)80年代后期，眾多的臨床試驗研究了以5-FU、順鉑、甲氨蝶呤、表柔比星、絲裂霉素和VP-16等藥物的聯(lián)合方案在胃癌中的臨床效果。最終ECF方案(表柔比星、順鉑和5-FU聯(lián)合)的結(jié)果在多個Ⅲ期隨機對照研究中得到印證［2-3］，兩聯(lián)的FP方案(5-FU和順鉑)的療效也比較穩(wěn)定。因此很長一段時間內(nèi)，ECF及FP盡管未能成為晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，卻常被胃癌的一線Ⅲ期隨機對照研究用來作為對照方案［4-6］。

近年來采用ECF方案圍手術(shù)期化療的MAGIC研究顯示術(shù)前ECF化療能顯著降期提高R0切除率，延長OS［8］；REAL-2研究一方面再次確認(rèn)了蒽環(huán)類三聯(lián)方案的療效，另外也證實了奧沙利鉑取代順鉑，卡培他濱取代5-FU在OS上有非劣效性，而卡培他濱取代5-FU還有優(yōu)效的趨勢［4］。因此EOX似乎是蒽環(huán)類三聯(lián)方案中最佳的選擇。但卡培他濱一來比較貴，另外一些患者因骨髓抑制、腹瀉、手足綜合征、消化道反應(yīng)等不能完成2周的服藥，從而導(dǎo)致卡培他濱的劑量強度嚴(yán)重不足。因此持續(xù)滴注5-FU仍是臨床常用的選擇，但若采用標(biāo)準(zhǔn)21 d持續(xù)滴注，過長持續(xù)滴注時間且無休息期很大程度影響治療的依從性。因此我們嘗試采用短期低劑量5-FU持續(xù)滴注120 h的方法在達(dá)到較好的依從性和經(jīng)濟性條件下期望獲得同經(jīng)典方案相似的療效［10］。

我們的研究證明EOF5總體有效率超過了46%(在可評估患者中達(dá)48.8%)，OS達(dá)到了12.6月，1、2年生存率超過50%和28%。這些結(jié)果至少同REAL-2研究相當(dāng)，也不輸于其他采用常規(guī)化療的Ⅲ期研究結(jié)果［4-9］。目前胃癌一線臨床研究中，除聯(lián)合赫賽汀的ToGA研究［11］，OS很少超過12個月(在日本的SPIRITS研究中，OS超過13個月［7］，但其入組患者超過1/3為進(jìn)展期胃癌，非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者)。

我們的研究中EOF5治療后，至少超過42%的患者接受了二線治療，二線治療的中位OS達(dá)8個月。優(yōu)于目前2項胃癌二線治療Ⅲ期隨機研究的結(jié)果［12-13］。可能以下因素同本研究較高的二線OS有關(guān)：①以EOF5作為一線治療有效率較兩聯(lián)治療為高，因此腫瘤退縮的程度會較兩聯(lián)為高。腸癌的研究中一線治療后腫瘤退縮的最大程度同一線進(jìn)展后的生存時間正相關(guān)［14-15］，對于進(jìn)展后即接受二線化療的患者，其二線治療的OS基本等同于一線進(jìn)展后生存時間；②本研究中我們的二線化療多為兩聯(lián)方案，而發(fā)表的2項二線Ⅲ期研究中都只采用單藥治療；③我們的資料因部分患者一線進(jìn)展后未繼續(xù)在我院治療，后續(xù)治療不詳僅能隨訪到OS，因此可能未涵蓋所有接受二線治療的患者，有一定偏倚。

一線EOF5化療6個療程后達(dá)到SD以上的患者，根據(jù)患者的意愿及醫(yī)師的建議，一部分患者選擇了維持治療。同選擇觀察(多數(shù)為中藥調(diào)理)的患者相比，PFS存在較明顯差異，OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但由于我們并未采用隨機分組，不能排除在選擇維持治療抑或支持治療時存在諸如研究者、患者經(jīng)濟條件、體力情況等方面的偏倚，因此尚不能確認(rèn)維持治療優(yōu)于觀察。不過，該現(xiàn)象值得進(jìn)一步研究明確。由于維持治療可以看成是出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)時原方案的減量，而持續(xù)治療到進(jìn)展仍是目前常規(guī)策略之一，因此對可以耐受的患者，單藥維持治療到進(jìn)展仍是臨床中可接受的選擇。事實上，諸如AVAGAST、EXPAND等大型臨床研究都采用單藥5-FU類藥物維持治療的策略［16-17］。

我們的研究中，通過姑息化療，部分患者的腫瘤病灶縮小消失，或僅余部分殘留病灶，后續(xù)接受了手術(shù)或局部放療。局部治療的患者同未接受局部治療的患者相比有明顯的生存優(yōu)勢。作為非隨機對照研究，本研究不是為明確局部治療是否延長OS而設(shè)計。但數(shù)例存在腹膜轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移的患者，化療后再次手術(shù)結(jié)合后續(xù)化療鞏固，得以長期保持無瘤狀態(tài)(1例已存活超過7年，3例已存活3～5年，隨訪截止時均保持無瘤狀態(tài))，2例鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者化療后局部放療至隨訪截止未復(fù)發(fā)，已分別存活40個月和18個月。這些證據(jù)說明在一些選擇性的患者中，局部治療的加入可能使患者獲益，因此姑息化療中何種患者適合聯(lián)合何種局部治療值得進(jìn)一步研究。

通過我們178例患者的資料證明了EOF5是一個有效率高、毒性可控的胃癌一線化療方案，同經(jīng)典ECF方案及其改良方案相比，療效及生存數(shù)據(jù)類似，不良反應(yīng)未增加，但操作更簡單，依從性更好，可以作為目前晚期胃癌一線治療的選擇之一。

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The clinical evaluation of EOF5regimen, the combination of epirubicin, oxaliplatin and 5-day continuous infusion of 5-FU, for patients with advanced/metastatic gastric cancer

ZHU Xiao-dong,

ZHAO Xiao-ying, PENG Wei, SUN Si, CAO Jun, JI Dong-mei, LIU Xin, WANG Chen-chen, YU Hui, LI Jin, YIN Ji-liang
(Department of Medical Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

YIN Ji-liang E-mail: nettyjl@hotmail.com

Background and purpose: Although there is still no standard first line chemotherapy regimen for metastatic gastric cancer (MGC), the doublet and triplet regimens containing platinum and fl uorouracil were most popular worldwidely. The ECF regimen is the classical and one of the most popular treatment choices in this setting, while the marrow suppression, the renal toxicity and poor compliance inhibits its usage. In order to improve its ef ficacy and tolerability, this study conducted 2 phase Ⅱ trials by modified ECF regimen, the EOF5regimen (substituting cisplatin with oxaliplatin, shortening the continuous infusion period to 120 h), to treat patients with MGC since 2004. This paper reported the comprehensive results of the 2 studies. Methods: All the patients who enrolled in our previous2 phase Ⅱ trials and received EOF5as first line treatment entered this study. Each patient received the treatment of epirubicin 50 mg/m2iv d1, oxaliplatin 130 mg/m2iv gtt d1 and 5-FU 375-425 mg/m2·d-1civ 120 h, and repeated every 3 weeks. Ef ficacy was analyzed every 6 weeks. Results: A total number of 178 patients (all were metastatic patients but 2 advanced patients with unresectable lesions) were included into this study. One hundred and seventy patients were evaluable, and 7 patients (3.9%) achieved complete response (CR), 76 patients (42.7%) achieved partial response (PR), 46.6% patients achieved overall response rate (ORR, CR+PR), and the cases of stable disease (SD) and progressive disease (PD) were 69 (38.8%) and 18 (10.1%), respectively. The median progress free survival (PFS) and overall survival (OS) were 6.0 months (95%CI: 5.2-6.8) and 12.6 months (95%CI: 8.9-16.3), 1-year and 2-year survival rate were 50.9% and 28.0%, respectively. Grade 3, 4 toxicity including: leucopenia (23.0), neutropenia (38.8%), anemia (6.5%), thrombocytopenia (23.5%), nausea/vomiting (14.1%), and peripheral neuropathy toxicity (1.2%). Among 75 patients who received second line treatment, the median survival from second line treatment was 8.0 months (95%CI: 4.8-11.2). Conclusion: EOF5regimen is a highly effective regimen with moderate and manageable toxicity, and it providesa suitable alternative for the first-line treatment of MGC.

Gastric cancer; Combination chemotherapy; Epirubicin; Oxaliplatin; 5- fl uorouracil

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.08.010

R735.2

A

1007-3639(2014)08-0615-07

2014-05-04

2014-06-05）

印季良 E-mail:nettyjl@hotmail.com