天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺三科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國天津乳腺癌防治研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300060

重組人粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防乳腺癌化療后骨髓抑制的療效分析

李嬌 張晟 張瑾

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺三科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國天津乳腺癌防治研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300060

背景與目的：骨髓抑制是化療最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，以中性粒細(xì)胞減少最常見。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)能誘導(dǎo)造血祖細(xì)胞向中性粒細(xì)胞分化，并調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的功能活性，可用于腫瘤化療后嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞缺乏癥，以保證原計(jì)劃化療方案的完成。本文旨在了解應(yīng)用rhG-CSF治療乳腺癌化療后骨髓抑制的療效以及預(yù)防性作用。方法：采用回顧性調(diào)查方法，篩選出在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院進(jìn)行多西紫杉醇(docetaxel)75 mg/m2、表柔比星(epirubicin) 65 mg/m2與環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)500 mg/m2(TEC)化療方案的浸潤性乳腺癌患者，在第1個(gè)周期末次給藥后24～48 h內(nèi)給予rhG-CSF為預(yù)防組，以24～48 h內(nèi)未給予rhG-CSF為對(duì)照組，評(píng)估2組化療后骨髓抑制的發(fā)生情況以及用藥的安全性。結(jié)果：在預(yù)防組60例患者中，外周血白細(xì)胞(white blood cell，WBC)＜4.0×109/L的發(fā)生率為25.0%，中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)(absolute neutrophil count，ANC)＜2.0×109/L的發(fā)生率為23.3%；在對(duì)照組60例患者中，WBC＜4.0×109/L的發(fā)生率為78.3%，ANC＜2.0×109/L的發(fā)生率為73.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。2組的化療延遲率分別為5.0%和25.0%(P=0.002)，化療延遲時(shí)間分別為(2.33±0.58)d和(3.73±0.80)d(P=0.011)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。預(yù)防組發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(febrile neutropenia，F(xiàn)N)的發(fā)生率為1.7%，對(duì)照組FN的發(fā)生率為20%，預(yù)防組明顯低于對(duì)照組(P=0.001)。2組對(duì)血紅蛋白(hemoglobin，Hb)與血小板(platelets，PLT)水平均無顯著影響(P=0.547；P=0.285)。預(yù)防組rhG-CSF用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生率為8.3%，而對(duì)照組為21.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)。結(jié)論：對(duì)于浸潤性乳腺癌患者，在第一周期化療后24～48 h內(nèi)預(yù)防性給予rhG-CSF，能降低白細(xì)胞減少癥的發(fā)生，減輕骨髓抑制的程度及持續(xù)時(shí)間，降低FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且能減少rhG-CSF用藥不良反應(yīng)的發(fā)生。

重組人粒細(xì)胞集落刺激因子；骨髓抑制；粒細(xì)胞減少癥；預(yù)防性用藥

乳腺癌目前已經(jīng)成為全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，嚴(yán)重影響著女性的生命和健康［1］。化療是乳腺癌主要的全身治療手段之一，是利用藥物殺死腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞生長繁殖與促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化的一種治療方式。但化療藥物會(huì)引起許多不良反應(yīng)，其中骨髓抑制一直是化療的限制性不良反應(yīng)。骨髓抑制常表現(xiàn)為白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少［2］，制約著化療劑量強(qiáng)度和化療周期的實(shí)現(xiàn)，影響腫瘤的緩解率與治愈率。當(dāng)中性粒細(xì)胞數(shù)＜0.5×109/L或＜1.0×109/L，但預(yù)計(jì)在48 h后會(huì)下降至0.5×109/L以下及口測(cè)溫度＞38.3℃或≥38.0 ℃持續(xù)時(shí)間超過1 h稱之為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(febrile neutropenia，F(xiàn)N)，這些不良反應(yīng)的發(fā)生，使化療后腫瘤患者極易發(fā)生感染甚至敗血癥，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者死亡［3］。近年來乳腺癌的化療方案不斷向較高劑量強(qiáng)度以及高劑量密度發(fā)展，因此預(yù)防化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥對(duì)于保證化療按期完成、保證療效、提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。

粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colonystimulating factor，G-CSF)是機(jī)體的造血調(diào)控因子之一，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)屬于Ⅱ類造血生長因子，采用DNA重組技術(shù)把人體粒細(xì)胞刺激因子基因插入人大腸桿菌的DNA后，由大腸桿菌所表達(dá)的一種蛋白質(zhì)。它通過與靶細(xì)胞的細(xì)胞膜受體結(jié)合，選擇作用于粒系造血祖細(xì)胞，促進(jìn)粒系祖細(xì)胞的增殖、分化及成熟，并促進(jìn)骨髓中的中性粒細(xì)胞釋放于外周血中［4］，能用于腫瘤化療后嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞缺乏癥，能縮短中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)間，減輕中性粒細(xì)胞減少的程度，加速粒細(xì)胞的恢復(fù)，有利于化療的順利進(jìn)行［5］。

rhG-CSF作為化療后骨髓抑制的主要治療藥物，其常規(guī)治療方案是在出現(xiàn)骨髓抑制不良反應(yīng)后，皮下注射rhG-CSF進(jìn)行對(duì)癥治療。2010年NCCN指南指出，對(duì)于FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)≥20%的患者，應(yīng)當(dāng)預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF；對(duì)于中危患者(即FN風(fēng)險(xiǎn)介于10%～20%之間)，需進(jìn)行包括FN發(fā)生可能性、中性粒細(xì)胞減少的潛在風(fēng)險(xiǎn)、減少化療劑量所致后果及患者個(gè)體化因素在內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，衡量利弊后，考慮是否應(yīng)用rhGCSF。但在我國化療后48 h內(nèi)預(yù)防性使用［6-8］與未預(yù)防性使用［9］改善粒細(xì)胞減少的效果仍存在爭議，故本文回顧性統(tǒng)計(jì)了2010年7月—2013年12月，乳腺癌化療后rhG-CSF(商品名：惠爾血)的用藥情況，分析其是否對(duì)骨髓抑制具有預(yù)防作用，評(píng)價(jià)其有效性和安全性，為優(yōu)化臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

1.1.1 患者納入標(biāo)準(zhǔn)

所有納入病例均為病理確診為浸潤性乳腺癌的患者，并在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院進(jìn)行化療；化療方案為多西紫杉醇(docetaxel)75 mg/m2、表柔比星(epirubicin)65 mg/m2與環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)500 mg/m2(TEC方案)，共120例，21 d為1個(gè)周期，以化療當(dāng)天為第1天。

所有患者化療前白細(xì)胞(white blood cell，WBC)均＞4.0×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)(absolute neutrophil count，ANC)均＞2.0×109/L，不伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙，無藥物過敏史。

預(yù)防組：第1個(gè)周期化療后24～48 h內(nèi)預(yù)防性皮下注射rhG-CSF；對(duì)照組：第1個(gè)周期化療后24～48 h內(nèi)未預(yù)防性給予rhG-CSF。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并使用其他預(yù)防骨髓抑制的藥物；②同時(shí)進(jìn)行輸血治療的患者；③同時(shí)進(jìn)行放射性治療的患者；④原發(fā)性骨腫瘤、轉(zhuǎn)移性骨腫瘤、漿細(xì)胞腫瘤患者。

1.2 rhG-CSF治療方法

預(yù)防組于治療第1個(gè)周期化療藥末次給藥結(jié)束后24～48 h內(nèi)，按75 μg皮下注射rhG-CSF，1次/天，連用2 d。對(duì)照組在化療結(jié)束后，未給予皮下注射rhG-CSF，在血常規(guī)檢查顯示W(wǎng)BC＜1.0×109/L或ANC＜0.5×109/L或患者出現(xiàn)FN時(shí)，才開始皮下注射rhG-CSF，按150 μg皮下注射rhG-CSF，2次/天，至WBC＞4.0×109/L或ANC＞2.0×109/L時(shí)停藥。注射rhG-CSF停藥1周內(nèi)不進(jìn)行化療。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄化療前及化療后第5～6日外周血WBC、ANC、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)和血小板(platelets，PLT)計(jì)數(shù)、化療延遲率、化療延長時(shí)間、FN發(fā)生率以及藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。所謂化療延遲率及化療延遲時(shí)間即對(duì)于下1個(gè)化療周期，若WBC＜4.0×109/L則會(huì)影響化療的按時(shí)進(jìn)行，需延遲至WBC≥4.0×109/L時(shí)才可給予化療，此時(shí)WBC＜4.0×109/L的病例數(shù)占總病例數(shù)的百分比即為化療延遲率；WBC恢復(fù)至4.0×109/L所需的時(shí)間即為化療延遲時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用IBM SPSS Statistics 21軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所有計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料

回顧我院2010年7月—2013年12月浸潤性乳腺癌進(jìn)行化療的患者120例，其中預(yù)防組60例，對(duì)照組60例，均采取TEC化療方案，2組年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 rhG-CSF對(duì)WBC與ANC減少的防治作用

按骨髓抑制程度分組，對(duì)是否預(yù)防性使用rhG-CSF的2組WBC及ANC進(jìn)行計(jì)數(shù)比較(表1)。2組化療后，預(yù)防組WBC＜4.0×109/L的發(fā)生率為25.0%，ANC＜2.0×109/L的發(fā)生率為23.3%，對(duì)照組WBC＜4.0×109/L的發(fā)生率為78.3%，ANC＜2.0×109/L的發(fā)生率為73.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01，表2、3)。

研究2組化療前后WBC、ANC的變化，結(jié)果顯示預(yù)防性使用rhG-CSF可以顯著降低化療后WBC、ANC減少的發(fā)生(P＜0.01，表4)。

表1 骨髓抑制分級(jí)Tab. 1 Myelosuppression grade

表2 2組WBC化療后減少分級(jí)Tab. 2 Grade of WBC decline after chemotherapy

表3 2組ANC化療后減少分級(jí)Tab. 3 Grade of ANC decline after chemotherapy

表4 2組化療前后WBC、ANC變化的比較Tab. 4 WBC and ANC count before and after chemotherapy

2.3 rhG-CSF對(duì)化療延遲發(fā)生率的影響

至第2 1天，預(yù)防組及對(duì)照組患者WBC、ANC在正常值以上的比例分別為95.0%和75.0%，化療延遲率分別為5.0%及25.0%(P=0.002)；延遲時(shí)間分別為(2.33±0.58)d及(3.73±0.80)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)；2組發(fā)生FN的概率分別為1.7%與20.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001，表5)。

2.4 rhG-CSF對(duì)Hb與PLT的影響

本研究通過比較2組化療后外周血Hb與PLT發(fā)現(xiàn)，2組的Hb與PLT平均值均在正常值范圍內(nèi)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.547；P=0.285)。提示化療后常規(guī)預(yù)防性用藥并不會(huì)對(duì)外周血Hb與PLT水平產(chǎn)生影響(表6)。

表5 2組化療延遲率、化療延遲時(shí)間及FN的比較Tab. 5 The incidence of chemotherapy delay rate, chemotherapy delay time and FN

表6 2組用藥后Hb與PLT計(jì)數(shù)的比較Tab. 6 Hemoglobin and platelet count

2.5 rhG-CSF的安全性評(píng)價(jià)

應(yīng)用rhG-CSF后，常見的不良反應(yīng)有骨痛、食欲不振、皮疹等，通過回顧預(yù)防組用藥后不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，預(yù)防組用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率為8.3%，其中骨痛2例，流感樣癥狀2例，消化道反應(yīng)1例。對(duì)照組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為21.6%，其中骨痛3例，流感樣癥狀4例，局部注射反應(yīng)2例，皮疹1例，腹痛2例，消化道反應(yīng)1例，預(yù)防組出現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率低于對(duì)照組(P=0.041)，2組的不良反應(yīng)均較輕微，停藥后不良反應(yīng)消失。

3 討 論

中性粒細(xì)胞減少制約著化療劑量強(qiáng)度和適宜化療周期的實(shí)現(xiàn)，雖然中性粒細(xì)胞減少本身是無癥狀的，但是它與臨床預(yù)后指標(biāo)明顯相關(guān)，可以增加機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)、FN的發(fā)生，從而影響腫瘤的緩解率和治愈率，嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少也可能延誤后續(xù)的化療周期［10］。在缺乏支持性療法時(shí)，幾乎所有接受蒽環(huán)類加紫杉類為基礎(chǔ)的化療的乳腺癌患者出現(xiàn)Ⅳ度或更嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥(ANC＜0.5×109/L)，F(xiàn)N的發(fā)生率為23%～34%，發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的平均時(shí)間為第1個(gè)周期化療內(nèi)的3.8 d［11］。本研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防組發(fā)生FN的概率為1.7%，而對(duì)照組發(fā)生FN的概率高達(dá)20.0%，提示預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF可以降低FN的發(fā)生率。

大量臨床試驗(yàn)證實(shí)，在非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等其他惡性腫瘤中rhG-CSF對(duì)腫瘤化療、骨髓抑制等所致的白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少癥具有良好的防治作用，它可使化療后白細(xì)胞下降程度減輕，降低白細(xì)胞嚴(yán)重下降和化療后感染發(fā)生率，縮短化療后粒細(xì)胞減少恢復(fù)期［12-13］，因此，應(yīng)用rhG-CSF降低中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生至關(guān)重要。但是，rhG-CSF的預(yù)防性用藥還存在爭議。本研究利用回顧性研究方法比較預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF與未預(yù)防性給藥發(fā)現(xiàn)，對(duì)浸潤性乳腺癌患者，化療后24～48 h內(nèi)給予rhG-CSF干預(yù)，預(yù)防組WBC＜4.0×109/L的發(fā)生率為25.0%，ANC＜2.0×109/L的發(fā)生率為23.3%，對(duì)照組WBC＜4.0×109/L的發(fā)生率為78.3%，ANC＜2.0×109/L的發(fā)生率為73.3%，化療后短期內(nèi)給予預(yù)防性治療明顯降低了粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生，同時(shí)不影響Hb與PLT的水平。其原因可能與化療后24～48 h內(nèi)骨髓祖細(xì)胞尚未受到化療藥物的抑制有關(guān)。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)2組化療延遲天數(shù)分別為(2.33±0.58)d與(3.73±0.80)d(P=0.011)，化療延遲率為5.0%與25.0%(P=0.002)，與Liutkauskiene等［14］觀察的36例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受rhG-CSF預(yù)防性治療化療所導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞缺乏的療效相符。隨著化療的進(jìn)行，化療藥物引起的骨髓不良反應(yīng)日益累積，造成骨髓造血功能逐漸下降，骨髓抑制可能會(huì)發(fā)生的越來越頻繁且程度更加嚴(yán)重，此時(shí)若預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF可能對(duì)化療延遲率的降低及化療延遲時(shí)間的減少更有意義，使用同等劑量的rhG-CSF能產(chǎn)生更多的白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞［15］。另外，預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF時(shí)，少數(shù)患者有輕度的骨痛、流感癥狀以及消化道癥狀，停藥后均恢復(fù)，且其不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，可能與預(yù)防性低劑量使用有關(guān)。

綜上所述，rhG-CSF對(duì)于乳腺癌化療后引起的骨髓抑制有一定的防治作用?；熀?4～48 h內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF，可以有效降低WBC和ANC減少的發(fā)生，減輕骨髓抑制的程度及持續(xù)時(shí)間從而降低FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。rhG-CSF對(duì)Hb及PLT無明顯影響。因此，預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF可幫助患者度過感染高危期，有利于化療的順利進(jìn)行和患者生存質(zhì)量的改善。

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Effect of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor on bone marrow depression in breast cancer patients after the chemotherapy

LI Jiao, ZHANG Sheng, ZHANG Jin
(The Third

Department of Breast Cancer, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, China Tianjin Breast Cancer Prevention, Treatment and Research Center, Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin, Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy, Tianjin Medical University, Ministry of Education, Tianjin 300060, China)

ZHANG Jin E-mail: zhangjin@tjmuch.com

Background and purpose: Bone marrow depression is the severest chemotherapy toxicity and neutropenia is a common complication of myelosuppressive chemotherapy. Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) stimulates the development of hematopoietic progenitor cells to neutrophils and modulates the actions of neutrophils and it can be used for severe neutrophil de fi ciency after chemotherapy in order to ensure the completion of the planned chemotherapy regimens. To evaluate the prophylactic effect of rhG-CSF used for chemotherapy-induced myelosuppression in Chinese breast cancer patients. Methods: Breast cancer patients who were taken docetaxel 75 mg/m2, epirubicin 65 mg/m2and cyclophosphamide 500 mg/m2(TEC) standard chemotherapy regimen were selectedin the retrospective study. Prophylactic group was preventively treated with rhG-CSF between 24-48 h after the fi rst chemotherapy, and control group was not prophylactically treated with rhG-CSF. We would analysis the difference between 2 groups on myelosuppression induced by chemotherapy. Results: Among the 60 cases in prophylactic group, the rate of leukopenia was 25.0% and the rate of neutropenia was 23.3%. While, in the control group of 60 patients, the rates of leucopenia and neutropenia respectively were 78.3% and 73.3%. The difference between the 2 groups was statistically signi fi cant (P＜0.01). Chemotherapy delayed rates in 2 groups were 5.0% and 25.0% respectively (P=0.002). Delayed time was 2.33±0.58 days and 3.73±0.80 days, respectively (P=0.011), showing signi fi cant differences between the 2 groups. The incidence of febrile neutropenia in prophylactic group was 1.7%, and the control group was 20%. The prophylactic group was signi fi cantly lower than the control group (P=0.001). rhG-CSF had no effect on the levels of hemoglobin and platelets (P=0.547; P=0.285). The adverse reactions incidence of prophylactic group was 8.3%, while the control group was 21.6%. The difference between the 2 groups was statistically signi fi cant (P=0.041). Conclusion: The application of rhG-CSF prophylactically in breast cancer patients after the chemotherapy can reduce the occurring rate of leucopenia, improve the decline of white blood cell and absolute neutrophil count, shorten the duration of chemotherapy-induced bone marrow depression, and reduce the risk of febrile neutropenia. Prophylactic drug use can reduce the adverse reactions of rhG-CSF.

Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor; Myelosuppression; Leucopenia; Prophylactic drug use

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.12.008

R737.9

A

1007-3639(2014)12-0925-06

2014-06-04

2014-08-14）

天津市重大科技專項(xiàng)(工程)項(xiàng)目抗癌重大科技專項(xiàng)(12ZCDZSY15700)。

張瑾 E-mail:zhangjin@tjmuch.com