胡雯雯

辣椒素打開了哪條“通道”？

你先是感覺耳鳴腦漲，從舌頭到整個口腔都像燒起來似的。接著，你呲牙咧嘴、大汗淋漓、涕淚橫流。大口大口地灌下冰啤酒，卻澆不熄嘴里的火焰。終于，等這些感覺平息一些后，你呼一口氣，忍不住又把筷子伸了出去……

喜歡吃重慶火鍋或地獄拉面的人，對這種辣并快樂著的感覺都很熟悉。辣椒、咖喱、胡椒、芥末……這些極富個性的調(diào)味品，多年來一直被烹飪界專家使用得出神入化，卻鮮有科學(xué)界人士去發(fā)掘它們背后的秘密。直到近年，一些好奇的研究者開始鉆研，到底是什么使它們帶來這種火燒般的錯覺，而我們又能利用這種功能做些什么？

故事要從1997年講起。當(dāng)時，美國加州大學(xué)生理學(xué)家朱利葉斯（David Julius）對同事愛吃的咖喱醬產(chǎn)生了興趣。這種食物明明沒有對皮膚造成物理傷害，為什么能產(chǎn)生灼熱甚至疼痛的感覺呢？他的團(tuán)隊研究過里面的成分后，發(fā)現(xiàn)是辣椒素起的作用。

“人類的所有感觀，都是靠細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)通道來傳遞的。它們就像一個個隧道，接受到特定激發(fā)因子后就會打開，讓離子形態(tài)的電荷進(jìn)去。這些電荷匯聚成流，沖擊著通道另一端的神經(jīng)，對大腦發(fā)出信號，人體就產(chǎn)生了不同的感覺?！敝炖~斯解釋。

那么，辣椒素打開的到底是哪種通道呢？嫌疑犯很多。朱利葉斯通過一些精巧的基因工具，將它找了出來：TRPV1（辣椒素型瞬時受體電位蛋白）。這條通道不僅對辣椒素有反應(yīng)，高溫同樣能開啟它。當(dāng)人體感覺到43攝氏度以上的溫度（足以對皮膚產(chǎn)生傷害）時，TRPV1就會打開，讓人感覺痛。這就是吃辣椒嘴里辣得疼的原因。

科學(xué)家們以前就知道，TRP（瞬時受體電位通道，位于細(xì)胞膜上的一類重要陽離子通道超家族）家族連通著人體的各種感覺，但這是第一次有人發(fā)現(xiàn)辣味跟痛感分享著同一種通道。后來，類似的通道陸陸續(xù)續(xù)被發(fā)現(xiàn)。2002年，朱利葉斯跟同事發(fā)現(xiàn)TRPM8正好是TRPV1的反面例子。它本來是接觸到10-30攝氏度時被激發(fā)的，但當(dāng)人吃到薄荷時，也能將其開啟。這就解釋了為何薄荷口香糖會給人涼颼颼的感覺。

溫度就像“開關(guān)”，控制著另一端的神經(jīng)

識別出TRPM8后，朱利葉斯等人制造了一些轉(zhuǎn)基因老鼠。它們由于人為缺陷無法合成TRPM8所需的蛋白質(zhì)。研究者把轉(zhuǎn)基因老鼠放進(jìn)溫度不同的兩個盒子里，看看它們更喜歡哪種溫度，跟普通老鼠有什么不同。

實驗表明，正常老鼠最喜歡的溫度是30攝氏度，而轉(zhuǎn)基因老鼠則在更冷的盒子中待得久一點，直到溫度低于15攝氏度，它們才會跑到熱一點的盒子里。另外，后者對于物體表溫的辨別能力，也比正常老鼠要弱。

這項實驗正好填補了科學(xué)界對動物體內(nèi)部溫控器了解的空白。有些動物正是依靠這種原理，發(fā)展出許多有創(chuàng)意的技能，比如蝮蛇和吸血蝙蝠。朱利葉斯等人曾在2010年的《自然》期刊發(fā)表論文：蝮蛇頭部的三叉神經(jīng)節(jié)非常發(fā)達(dá)，上面布滿了TRPA1通道。當(dāng)感應(yīng)到28攝氏度以上的溫度時，TRPA1通道會瞬間開啟，讓電離子傳送到腦部相關(guān)部位，判斷熱源是否獵物，體積和方位如何，甚至可以估計該注射多少毒液來獵殺它。這跟軍事上的紅外線熱導(dǎo)偵測儀的原理是一樣的。

不過，這只是一點雕蟲小技，人體痛感和溫度之間的通道還能引申出更多應(yīng)用。神經(jīng)細(xì)胞上遍布著感應(yīng)溫度的通道，不同的溫度就像開關(guān)一樣，控制著這些通道另一端的神經(jīng)。當(dāng)這種機(jī)制出現(xiàn)突變時，最微小的溫度變化也可能讓人痛不欲生。但反過來，我們也可以利用它們的原理來鎮(zhèn)痛。有些人知道，骨性關(guān)節(jié)炎（也稱磨損性關(guān)節(jié)炎）發(fā)作的時候，冷敷有不錯的緩和效果。而科學(xué)家們希望做得更徹底，研發(fā)出TRP類止痛藥來。

研究者們最先著手的是TRPV1通道。距離朱利葉斯發(fā)現(xiàn)它以來，已經(jīng)過去十幾年了?？上?，它比想象的要難馴服。因為利用它來消除痛感的話，會帶來很多副作用，有些甚至很危險。就像之前所說，TRPV1對于高溫很敏感，人一旦接觸到43攝氏度以上的溫度，TRPV1就會開啟，讓神經(jīng)產(chǎn)生痛感。將TRPV1通道人為封閉后，如果你不小心在洗澡時將水溫調(diào)得過高，可能把自己燙熟了也不會意識到。

另外，TRPV1對于人體溫度的自我調(diào)節(jié)也很重要，如果藥物干擾了它的正常運作，人可能會發(fā)高燒。“幾乎每家大型藥業(yè)公司都進(jìn)行了TRPV1藥物的研發(fā)，”倫敦大學(xué)學(xué)院的疼痛學(xué)家伍德（John Wood）說，“投入的資金起碼有600億美元，但迄今沒有一項令人滿意的結(jié)果。”

這讓許多研究者打了退堂鼓。但有些人開始琢磨，如果不能直接在TRPV1上做文章，打打擦邊球行不行呢？2013年，劍橋大學(xué)的研究者麥克諾頓（Peter McNaughton）和同事們發(fā)現(xiàn)，一種名為AKAP79的蛋白質(zhì)是可以調(diào)節(jié)TRPV1的。AKAP79能改變細(xì)胞分子，讓它們轉(zhuǎn)化成特定的形態(tài)。

“當(dāng)人體內(nèi)有炎癥產(chǎn)生時，AKAP7會慢慢積聚過量，讓TRPV1通道更快打開。于是，原本無關(guān)緊要的一點點溫度改變就會讓神經(jīng)疼痛?！边@也是為什么當(dāng)人患上慢性病或傷口發(fā)炎時，很容易這里疼那里疼。像偏頭痛、纖維肌痛（一種非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕?。┑榷际堑湫屠?。

辣椒素的新用途：麻醉、減肥、控癌

那么，能不能讓這種現(xiàn)象倒轉(zhuǎn)過來呢？麥克諾頓和同事貝茨開始尋找AKAP79的克星，結(jié)果找到了一種化學(xué)物質(zhì)。它能阻止AKAP79蛋白質(zhì)跟TRPV1通道的蛋白質(zhì)產(chǎn)生聯(lián)系。因此，當(dāng)體內(nèi)有炎癥時，TRPV1連接的痛神經(jīng)也不會那么敏感了?！白钪饕氖牵覀冎皇菧p少了參與反應(yīng)的TRPV1通道數(shù)量，它本身的機(jī)制并沒有改變，所以人體的溫度感應(yīng)也不會受影響?！必惔慕榻B，“到目前為止，在老鼠身上的實驗是很成功的。”

另一些研究者的思路是，開發(fā)用在人體局部的麻醉藥。拔過牙的人可能有這種經(jīng)驗，在牙醫(yī)將吱吱作響的鉆頭探進(jìn)某顆蛀牙前，一定會先給牙齦打上一針麻藥，讓口腔的神經(jīng)麻痹，以免你疼得跳起來。但麻藥開始發(fā)揮作用后，你會感覺自己大半張臉腫成了豬頭，按上去的觸感非常遙遠(yuǎn)，口水也像癡呆患者一般止不住地往下淌……endprint

如此不優(yōu)雅的看病過程，也許能通過辣椒素來優(yōu)化：利用辣椒素分子或類似的物質(zhì)，讓對應(yīng)熱感和痛感神經(jīng)的通道優(yōu)先打開，讓麻醉劑進(jìn)去。而口腔里的咬動肌沒有對應(yīng)辣椒素的接收因子，不會給麻醉劑開門，你也就不會面部癱瘓，連口水都收不住了。

與此同時，另一些研究者琢磨的則是減肥問題。一種思路是，用辣椒素來刺激（或是愚弄）身體的溫度控制器，增加熱量的燃燒。但這也跟止痛藥的原理一樣，弄不好就會出危險。到目前為止，動物實驗得出的結(jié)論是互相矛盾的：一些實驗中，缺乏TRPV1接收因子的老鼠體重減輕了，而另一些則變重了。

但是，如果只是輕微地刺激一下TRPV1，情況則不同。美國北卡羅來納州大學(xué)的試驗表明，激活TRPV1通道的話，能起到抑制脂肪細(xì)胞生成的效果，還能促進(jìn)身體燃燒之前儲存的脂肪。盡管研究者還沒對背后的原理得出共識，但到目前為止，人體實驗的結(jié)果是很樂觀的：每天定量服一劑辣椒素的實驗對象，消耗的卡路里比之前要多一些。盡管增加的量不太多，但足以在幾個月后讓體重有穩(wěn)定的減少。

而對TRP通道最有想象力的應(yīng)用，應(yīng)該是對付癌細(xì)胞了。德國德累斯頓工業(yè)大學(xué)的福舍爾（Susanne Füssel）等人發(fā)現(xiàn)，讓人感覺到薄荷清涼的TRPM8蛋白，在前列腺癌組織中大量存在，它的數(shù)量跟癌癥的嚴(yán)重程度是成正比的。通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，TRPM8在調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長死亡方面起著重要的作用，因此，它的活躍應(yīng)該跟癌細(xì)胞分裂有關(guān)。此外，它們還出現(xiàn)在與血管聯(lián)通的上皮細(xì)胞里，因此可能也是癌細(xì)胞擴(kuò)散的幫兇，比如促進(jìn)給腫瘤供養(yǎng)的血管的形成。

因此，追蹤TRPM8的足跡，也許能找到控制癌細(xì)胞的方法。一些制藥公司透露，通過用化學(xué)物質(zhì)抑制TRPM8的活性，研究者成功讓培養(yǎng)皿中的前列腺癌細(xì)胞減少了擴(kuò)散。按這個方向，也許能研發(fā)出一種新型的控癌藥物。如今，有一項臨床試驗已經(jīng)在進(jìn)行階段了。

（文據(jù)《南都周刊》）

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