盧加發(fā)，潘勤，陳光榆，沈峰，章瑞南，朱嬋艷，陳一銘，張舒宜，吳佳瑜，范建高

·脂肪性肝病·

普通人群肝臟受控衰減參數(shù)的多元回歸分析*

盧加發(fā)，潘勤，陳光榆，沈峰，章瑞南，朱嬋艷，陳一銘，張舒宜，吳佳瑜，范建高

目的探討影響普通人群肝臟受控衰減參數(shù)的相關(guān)因素。方法使用FibroScan○R-520診斷儀檢測208例健康體檢者肝臟受控衰減參數(shù)（CAP值），同時獲取受試者的主要生化指標和性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、腰高比、腰臀比，對其進行多元線性回歸分析和偏最小二乘回歸分析，建立回歸方程。結(jié)果多元線性回歸分析顯示，CAP值與體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比和年齡呈顯著性相關(guān)，其標準回歸系數(shù)分別為：體質(zhì)量指數(shù)，β=0.2538，P=0.0007；腰臀比，β=0.1781，P=0.0158；年齡，β=0.1935，P=0.0022；通過多元回歸分析和偏最小二乘回歸建立的模型分別為：CAP=-137.70+9.40×甘油三脂+5.40×體質(zhì)量指數(shù)+176.34×腰臀比+1.60×年齡，改良的CAP=-135.23+11.57×甘油三脂+4.82×體質(zhì)量指數(shù)+212.81×腰臀比+1.12×年齡。結(jié)論普通人群CAP正常值范圍受體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比和年齡的影響，改良的回歸模型能更好地反映肝臟CAP值。

肝臟脂肪變；瞬時彈性記錄儀；受控衰減參數(shù)；回歸方程

近十余年來，隨著無創(chuàng)性診斷技術(shù)的發(fā)展，超聲（ultrasound，US）、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查在診斷和評估脂肪肝方面都有較大的進展[1～5]。瞬時彈性記錄儀（FibroScanR）可以定量檢測肝臟脂肪含量，稱為受控衰減參數(shù)（controlled attenuation parameter，CAP）[6]。國外多項研究報道，CAP能夠評估慢性肝病患者肝脂肪變程度[6～10]，然而至今鮮見應(yīng)用CAP測定普通人群的報道。為此，本研究采用多元線性回歸分析和偏最小二乘回歸分析法探討健康體檢工人CAP測定值及其與相關(guān)的臨床常見檢查指標的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象2013年5月至7月在上海五角場社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心健康體檢的環(huán)衛(wèi)工人208例，男147例，女61例；年齡24～62歲，平均年齡（48.4±7.1）歲。體檢項目包括年齡、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，以及疾病史；血生化指標包括肌酐（serum creatinine，SCr）、尿酸（serum trioxypurine，UA）、尿素氮（serum urea nitrogen，BUN）、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyl transpeptidase，γ-GT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、甘油三脂（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和空腹血糖（fast plasma glucose，F(xiàn)PG）。計算受試者的體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI，即[體質(zhì)量（kg）/身高（m）2]、腰高比（waist height radio，WHtR），即[腰圍（cm）/身高（cm）]、腰臀比（waist hip radio，WHR），即[腰圍（cm）/臀圍（cm）]。同時，對體檢者行FibroScanCAP值測定。排除資料不完整、CAP值檢測失敗和有明確肝病史的人群。受試者檢查前簽署知情同意書。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SAS 8.1統(tǒng)計學(xué)軟件（SAS institute Inc.）分析數(shù)據(jù)，對符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示。對資料進行多重線性回歸分析，以SCr、UA、BUN、γ-GT、ALP、ALT、TC、TG、HDL、LDL、FPG、BMI、WHtR、WHR以及年齡和性別（性別為二值變量，1表示“男”，2表示“女”）為自變量，CAP值為因變量。采用逐步篩選法和基于Mallow’s Cp統(tǒng)計量數(shù)值大小選擇變量法（CP法）進行多元線性回歸分析，納入和排除標準為P進=0.05，P出=0.10，篩選出自變量，同時采用條件指數(shù)對入選變量進行共線性診斷。當(dāng)條件指數(shù)k≥10時或自變量的變異比例同時較大（＞0.5）時，考慮為變量間存在中等強度多重共線性，將導(dǎo)致估計結(jié)果不穩(wěn)定。因此，再對篩選的自變量采用偏最小二乘回歸分析，并建立回歸方程。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料對208例環(huán)衛(wèi)工人進行健康體檢，相關(guān)結(jié)果見表1。根據(jù)相關(guān)指標的正常值范圍，判定這些體檢對象為健康人群，因為這些人群肥胖癥（BMI＞28 kg/m2）、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、糖尿病的患病率都小于5%。對CAP值進行正態(tài)性檢驗，結(jié)果W=0.9951，P=0.7332，說明其符合正態(tài)分布，而中位數(shù)±四分位數(shù)間距為（232.5±82.5）dB/m，第三分位數(shù)為276.5dB/m，90%分位數(shù)為314.0dB/m。

表1 208例受試者相關(guān)資料

2.2 多元線性回歸分析結(jié)果通過逐步篩選法和CP法，最后進入模型的自變量為TG、BMI、WHR和年齡（表2），結(jié)合模型決定系數(shù)和CP法的值，可以看出步驟4篩選出的4個自變量BMI、年齡、WHR和年齡的模型決定系數(shù)最高，CP值最小，說明通過該4個變量建立的模型擬合最好。

表2 以逐步篩選法和CP法進行自變量篩選的結(jié)果

2.3 回歸方程根據(jù)逐步篩選法和CP法篩選出的變量，重新使用多元回歸分析建立回歸方程為：CAP=-137.70+9.40*TG+5.40*BMI+176.34*WHR+1.60*age。對模型進行方差分析：F=14.77，P＜0.0001，回歸模型總體上有統(tǒng)計學(xué)意義。該回歸模型決定系數(shù)：R2=0.2255，校正決定系數(shù)：R2Adj=0.2102（表3）。

表3 以CAP值為因變量多元線性回歸分析的結(jié)果

2.4 改良的回歸方程在對多元線性回歸分析結(jié)果進行共線性診斷時，有一條件指數(shù)k=13.23（≥10）時，BMI和WHR變異比例分別為0.58和0.61，考慮為變量間存在一定的多重共線性，將導(dǎo)致估計結(jié)果不穩(wěn)定，而根據(jù)臨床亦難以做出BMI和WHR的取舍。由于偏最小二乘回歸可以解決多重共線問題，因此本研究再采用偏最小二乘回歸分析建立模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)提取一個因子涵蓋41.66%自變量信息和20.09%因變量信息，既4個自變量總體能夠解釋20.09%信息。改良后建立的回歸方程為：CAP=-135.23+11.57*TG+ 4.82*BMI+212.81*WHR+1.12*age。

3 討論

印度Kumar et al[10]在慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎和NAFLD患者的研究中發(fā)現(xiàn)CAP值與BMI相關(guān)。韓國Youn et al[15]在對135例慢性肝臟疾病患者的CAP值的單因素分析顯示，CAP值與BMI、ALT、ALP、FPG、TG、TC、肝纖維化程度、肝脂肪變程度、肝組織炎癥活動度都相關(guān)，但是在多元線性回歸分析中，只發(fā)現(xiàn)BMI和肝脂肪變程度與CAP值獨立相關(guān)。以上這些研究都說明CAP值主要與BMI顯著相關(guān)[10，14，15]。在本研究中，通過多元線性回歸分析對16類自變量進行逐步篩選后發(fā)現(xiàn)，CAP值受BMI、WHR和年齡的顯著影響，并且BMI的標準回歸系數(shù)最高；與其他自變量相比，BMI對CAP值的影響要更大一些，與有關(guān)文獻報道的研究結(jié)果基本一致。由于本研究對象都是無明確肝臟疾病史的普通工人，因此也從另外一個方面解釋了此問題。在多元線性回歸分析中還發(fā)現(xiàn)CAP值與WHR和年齡呈顯著性相關(guān)。

Masaki et al[16]對155例慢性肝臟疾病患者的研究發(fā)現(xiàn)，輕度肝細胞脂肪變（5%～33%）人群CAP值中位數(shù)為279.5 dB/m，中度肝脂肪變（34%～66%）為297.7 dB/m，重度肝脂肪變（＞66%）為323.0 db/m。本研究健康體檢人群208名環(huán)衛(wèi)工人CAP值的中位數(shù)為232.5 dB/m，第三分位數(shù)為276.5 dB/m，90%分位數(shù)為314.0 dB/m。因此,在這部分生化指標基本正常且BMI也基本在正常范圍的普通人群中，如果按照Masaki et al研究的CAP值分類，本研究對象中有10%以上的人群可能評估為中度和中度以上的肝細胞脂肪變，該數(shù)據(jù)明顯高于最近Xu et al[17]報道的非肥胖人群NAFLD的患病率（7.27%），主要原因可能為后者采用US診斷脂肪肝的敏感性不及FibroScan。

本研究應(yīng)用的多元線性回歸法為逐步篩選法，當(dāng)兩個變量存在嚴重共線時，統(tǒng)計軟件會剔除其中一個，使最后進入模型的變量有一定的偶然性。因此，本研究在16個自變量中，通過逐步篩選法和CP法，最后進入回歸方程的只有4個參數(shù)，但并不能得出其他自變量對CAP值就沒有影響的結(jié)論。因此，CAP值是否還受到其他因素的影響，需要采用更多的臨床研究和數(shù)理分析去探討。本研究在通過多元回歸分析和偏最小二乘回歸分析建立的回歸方程，由于存在的多重共線性不嚴重，建立的回歸方程差異也并不十分顯著，但由于決定系數(shù)均較小，自變量能夠解釋的因變量信息有限，因此建立的回歸方程在臨床實際中的運用將十分有限。對于無法應(yīng)用FibroScanR定量肝臟脂肪含量的個體，可以使用改良的回歸方程（-135.23+11.57*TG+ 4.82*BMI+212.81*WHR+1.12*age）來計算CAP值并反映肝臟脂肪變的程度。臨床實際應(yīng)用效果如何有待進一步通過多中心大樣本并有肝活檢組織學(xué)診斷為金標準的大型臨床試驗來驗證。

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（收稿：2013-11-01）（校對：陳從新）

Multivariable regression analysis of controlled attenuation parameter of liver by FibroScan in healthy individuals

Lu Jiafa，Pan Qin，Chen Guangyu，et al.Department of Gastroenterology，Xinhua Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China

Objective To explore the related factors of controlled attenuation parameter （CAP）of liver obtained by FibroScan examination in healthy individuals. Methods The CAP was obtained by FibroScan in 208 healthy persons，and the main biochemical indexes，gender，age，body mass index （BMI），waist-hip ratio （WHR）and waist-height ratio were collected at the same time，and the relationship between CAP value and these common indicators was analyzed. Results Multiple linear regression analysis showed that CAP value was significantly correlated with BMI，WHR and age （for BMI，β=0.280，P=0.0002；for WHR，β=0.206，P=0.0059；for age，β=0.192，P=0.0022）；And the regression equation established after multiple linear regression analysis and partial least squares regression were CAP=-137.70+9.40*TG+5.40*BMI+176.34*WHR+1.60*age and the adjusted CAP=-92.11+10.67*TG- 10.25* HDL+4.45*BMI+196.25*WHR+1.03*age. Conclusions The range of CAP value is affected by BMI，WHR，and age in the general population，the adjusted regression equation is more better to predict the CAP value of the liver.

Liver steatosis；FibroScan；Controlled attenuation parameter；Regression equation

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)項目（2012CB517501)；上海市科委創(chuàng)新行動計劃（10411956300）；中國肝炎防治基金會王寶恩肝纖維化研究基金資助項目(XJS20120501)；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院院長基金項目(12QYJ05)

200092上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科(盧加發(fā),潘勤,沈峰，章瑞南，朱嬋艷，陳一銘，張舒宜，吳佳瑜，范建高)；臨床流行病學(xué)研究中心(陳光榆)

盧加發(fā)，男，30歲，碩士研究生，醫(yī)師。主要從事脂肪肝研究。E-mail：lujia120@hotmail.com

通迅作者：范建高，E-mail：fanjiangao@gmail.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.018