李菊蘭，蘇智軍，余雪平

·病毒性肝炎·

慢性乙型肝炎患者血清甲狀腺相關物質和IL-6檢測及其臨床意義*

李菊蘭，蘇智軍，余雪平

目的研究慢性乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染者血清甲狀腺激素、抗甲狀腺自身抗體及白細胞介素（interleukin，IL）-6水平變化及其臨床意義。方法選取健康對照者18例、慢性乙型肝炎（CHB）患者65例和乙型肝炎肝硬化患者34例，應用電化學發(fā)光法分別檢測并比較血清甲狀腺激素水平、促甲狀腺激素（TSH）、抗甲狀腺相關抗體及IL-6水平。結果CHB患者抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、抗促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）和IL-6水平分別為（9.5±5.6）KIU/L、（42.5±218.7）KIU/L、（1.5±0.7）IU/L和（6.6±12.6）pg/mL，在肝硬化患者分別為（9.5±8.6）KIU/L、（47.6±101.5）KIU/L、（2.2±1.7）IU/L和（15. 8±25.5）pg/mL，均顯著高于正常組[分別為（4.4±5.6）KIU/L、（7.7±18.3）KIU/L、（0.8±0.8）IU/L和（2.8±2.0）pg/mL，P＜0.05]，而CHB和肝硬化患者血FT3分別為（2.4±0.5）ng/L和（2.4±0.6）ng/L，均顯著低于對照組[（2.9±0.2）ng/L，P＜0.05]；肝硬化患者TRAb和IL-6水平分別為（2.2±1.7）IU/L和（15.8±25.5）pg/mL，明顯高于CHB患者[（1. 5±0.7）IU/L和（6.6±12.6）pg/mL，P＜0.05]，而TT3和TT4水平分別為（0.8±0.3）nmol/L和（5.4±1.9）nmol/L，顯著低于CHB患者[（1.3±0.3）nmol/L和（8.0±2.2）nmol/L，P＜0.05]。結論聯合檢測慢性HBV感染者血清甲狀腺激素、抗甲狀腺自身抗體及IL-6水平對病情評價和預后判斷有一定的臨床價值。

慢性乙型肝炎；乙型肝炎肝硬化；甲狀腺激素；抗甲狀腺自身抗體；白細胞介素-6

肝臟參與了甲狀腺激素的生成、排泄和外周脫碘，在甲狀腺激素的代謝過程中起著重要的作用。因而，當肝功能損害時甲狀腺激素水平會發(fā)生不同程度的變化。血清白細胞介素（interleukin，IL）-6是有多種生物活性的細胞因子，在肝臟免疫病理損傷中起著重要作用[1]。到目前為止，關于HBV感染者體內甲狀腺激素及IL-6水平變化的相關研究較多，而對機體抗甲狀腺自身抗體的研究則較少。本文檢測了乙型肝炎和肝硬化患者抗甲狀腺自身抗體的變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2010年7月～2012年7月我科門診及住院的CHB患者65例，男性49例，女性16例；年齡13～61歲，平均年齡（32.7±10.3）歲。乙型肝炎肝硬化患者34例，男性24例，女性10例；年齡25～79歲，平均年齡（49.6±13.7）歲。診斷均符合2005年中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會聯合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]，排除合并其它病毒性肝炎、甲狀腺疾病、心臟病、肺部疾病、惡性腫瘤和妊娠者。無手術、無服用激素類藥物、無嚴重應激及感染病史。另選18例健康體檢者，男性11例，女性7例；年齡21～47歲，平均年齡（28.7±7.6）歲。

1.2 甲狀腺激素、抗甲狀腺自身抗體和IL-6的檢測采用全自動化學發(fā)光免疫分析儀（UniCel DxC 800，美國Beckman公司）及配套試劑檢測血清總三碘甲狀腺原氨酸（Total triiodothyronine，TT3）、總甲狀腺素（Total thyroxine，TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（Free triiodothyronine，FT3）和游離甲狀腺素（Free thyroxine，FT4）及促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）；采用全自動化學發(fā)光分析儀（Cobas e 601，瑞士Roche公司）及專用試劑檢測血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體（Thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、抗促甲狀腺激素受體抗體（Thyroidstimulatinghormone receptor antibody，TRAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（Thyroglobulin antibody，TGAb）和IL-6。

2 結果

2.1 各組血清抗甲狀腺自身抗體、甲狀腺激素和IL-6水平比較見表1。

表1 各組血清抗甲狀腺自身抗體、甲狀腺激素和IL-6水平（±s）的比較

表1 各組血清抗甲狀腺自身抗體、甲狀腺激素和IL-6水平（±s）的比較

與正常組比，①P＜0.05；與肝硬化組比，②P＜0.05

3 討論

近年來研究發(fā)現，許多非甲狀腺疾病均可導致甲狀腺功能異常，臨床上稱為“非甲狀腺疾病綜合征（Non thyroidal illness syndrome，NITS）”，即“低T3綜合征或甲狀腺機能正常的病態(tài)綜合征”，該綜合征反映了各種急、慢性疾病時甲狀腺激素水平的改變[3]。肝臟在甲狀腺激素的合成、轉化和滅活過程中起著重要的作用。因此，在慢性肝病時會出現甲狀腺激素合成、轉化、滅活等功能障礙，導致“下丘腦-垂體-甲狀腺軸”的調節(jié)功能異常，從而引起血清甲狀腺激素水平的變化。

在生理情況下，肝臟是甲狀腺激素代謝的重要場所，是TT4脫碘成TT3的主要部位，80%～90%的TT3來源于TT4轉化，5＇-脫碘酶參與該轉化過程。5＇-脫碘酶主要分布于肝細胞內質網、腎臟原生質膜和甲狀腺。在嚴重肝病時該酶類活性減弱，使TT4轉化為TT3減少，從而使血清TT3水平降低。血清TT3、TT4的水平還與甲狀腺結合球蛋白（Thyroid binding globulin，TBG）水平及TT3和TT4與TBG的結合力有關。在慢性肝病時，TBG合成功能受損導致TT4向TT3轉化發(fā)生障礙，從而進一步使TT3水平下降。此外，血循環(huán)中存在甲狀腺激素結合抑制因子，此種抑制因子可使TBG等結合蛋白與甲狀腺激素的結合能力受抑制，從而使T4水平低下[4]，而經細胞內脫碘生成TT3的作用受抑制亦使TT3水平下降。本研究發(fā)現，TT3水平在CHB患者中明顯低于正常對照組，而肝硬化組則較CHB組進一步下降，提示隨著CHB病情的發(fā)展，TT3水平也同時下降，故血清TT3水平可作為預測肝臟疾病時肝功能狀態(tài)的一項指標。

本研究還顯示，CHB患者TT4較正常人及肝硬化患者升高，可能由于CHB患者肝臟病變主要以肝細胞炎癥為主，不存在大量肝細胞壞死及嚴重肝細胞功能障礙，故甲狀腺激素合成量及血漿TBG水平基本正常，同時由于這些患者存在5＇-脫碘酶活力減弱，致TT4轉化為TT3減少，使血清TT3水平下降，TT4水平升高。

CHB和乙型肝炎肝硬化患者血TSH雖然有變化，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，臨床上也未出現甲狀腺功能減退的癥狀，說明CHB和乙型肝炎肝硬化患者血清甲狀腺激素水平的變化與真正的甲狀腺功能低下不同，可能是機體保護性代謝機制所造成[5]。

有人[6]報道，慢性丙型肝炎患者血抗甲狀腺自身抗體陽性。本研究發(fā)現，慢性HBV感染者TPOAb、TGAb和TRAb均顯著高于正常對照組，提示HBV感染者也存在自身免疫功能的紊亂，從而產生抗甲狀腺自身抗體。目前，多項研究表明，細胞免疫介導的肝損害在HBV的致病過程中發(fā)揮著重要的作用[7～9]。因此，HBV感染后機體自身免疫功能發(fā)生紊亂，可能導致TPOAb、TGAb和TRAb陽性。TPOAb和TGAb在橋本病致病中起重要作用[10]，而TRAb是針對促甲狀腺素受體的自身抗體，與Graves病和自身免疫性甲狀腺功能減退癥的發(fā)病密切相關[11]，因而機體感染HBV后是否可誘導甲狀腺疾病的發(fā)生尚待進一步研究。

IL-6也稱B細胞分化因子，是一種多功能細胞因子，是T細胞誘導炎癥產生的早期始動因素，與肝臟局部炎癥反應有關。HBV感染機體后形成的免疫復合物可刺激單核巨噬細胞，促使其分泌IL-6，參與肝臟炎性損傷過程。國外文獻[3]報道，許多細胞因子尤其是IL-6在NTIS的發(fā)病機制中起著重要的作用。此外，有研究發(fā)現，靜脈注射IL-6給健康人體可產生NTIS的特征性變化即短暫的血清T3水平的降低[12]。本研究發(fā)現，IL-6水平與TT3和FT3呈負相關。因此，IL-6作為炎癥促發(fā)因子在CHB和乙型肝炎肝硬化患者甲狀腺激素分泌異常的機制中起著非常重要的作用，且與疾病嚴重程度密切相關。有文獻[13]報道，患者肝組織炎癥活動度越重，血清IL-6水平越高，尤以中、重度肝損害患者升高明顯。肝損傷程度越嚴重，IL-6水平升高越明顯，而TT3和FT3則下降越明顯。IL-6水平與TGAb和TRAb呈正相關，提示HBV感染時，IL-6與抗甲狀腺自身抗體的產生存在著密切的關系。大量研究表明IL-6是某些自身免疫性疾病發(fā)生的關鍵炎癥因子[14]。體外實驗證實IL-6可誘使甲狀腺上皮細胞MHC-Ⅱ異常表達，提呈抗原給B淋巴細胞，同時抑制性T淋巴細胞功能本身缺陷，導致TRAb、TGAb和抗甲狀腺微粒體抗體（TMA）等自身抗體的產生[15]。

血清TT3和FT3水平越低，IL-6、TGAb和TRAb升高越明顯，預示著病情越嚴重。

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（收稿：2013-07-23）

（校對：陳從新）

Serum thyroid-related substances and interleukin-6 levels in patients with chronic hepatitis B and liver cirrhosis

Li Julan，Su Zhijun，Yu Xueping.
Department of Infectious Disease，the First Hospital，Affiliated to Fujian Medical University，Quanzhou 362000，Fujian Province，China

ObjectiveTo investigate serum thyroid hormones，anti-thyroid autoantibodies and interleukin（IL）-6 levels and its clinical significance in patients with chronic hepatitis B virus（HBV）infection.MethodsEighteen healthy persons，65 patients with chronic hepatitis B（CHB）and 34 patients with hepatitis B liver cirrhosis were included in this study，and serum levels of thyroid hormones，anti-thyroid autoantibodies and IL-6 were determined by electrochemiluminescence.ResultsThe serum levels of anti-thyroid peroxidase antibody（TPOAb），anti-thyroglobulin antibody（TGAb），anti-thyroid stimulating hormone receptor antibody（TRAb）and IL-6 in patients with CHB were（9.5±5.6）KIU/L，（42.5±218.7）KIU/L，（1.5±0.7）IU/L，and（6.6±12.6）pg/mL，respectively，and in cirrhotic patients were（9.5±8.6）KIU/L，（47.6±101.5）KIU/L，（2.2±1.7）IU/L and（15.8±25.5）pg/mL，respectively，all of which were significantly higher than those in normal controls[（4.4±5.6）KIU/L，（7.7±18.3）KIU/L，（0.8±0.8）IU/ L and（2.8±2.0）pg/mL，respectively，P＜0.05]，while FT3 in patients with CHB and cirrhotics were（2.4±0.5）ng/L and（2.4±0.6）ng/L，respectively，significantly lower than that in normal controls[（2.9±0.2）ng/L，P＜0.05]；Serum TRAb and IL-6 levels in cirrhotic group were（2.2±1.7）IU/L and（15.8±25.5）pg/mL，respectively，significantly higher than that in patients with CHB[（1.5±0.7）IU/L and（6.6±12.6）pg/mL，respectively，P＜0.05]，while serum TT3 and TT4 levels in cirrhotic group were（0.8±0.3）nmol/L and（5.4±1.9）nmol/L，respectively，significantly lower than those in CHB group[（1.3±0.3）nmol/L and（8.0±2.2）nmol/L，respectively，P＜0.05].ConclusionDetection of serum thyroid hormon－es，anti-thyroid autoantibodies and IL-6 in patients with chronic HBV infection is of clinical significance in evaluation of the disease progress andprognosis.

Chronic hepatitis B；Liver cirrhosis；Thyroid hormones；Anti-thyroid autoantibodies；Interleukin 6

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.014

2013年度福建省衛(wèi)生廳青年基金資助課題（2013-1-45）；2013年度福建醫(yī)科大學非附屬醫(yī)院科研專項基金項目（FZS13829Y）；2012年度泉州市科技計劃項目（2012Z11）

362000福建省泉州市福建醫(yī)科大學附屬泉州市第一醫(yī)院感染病科

李菊蘭，女，25歲，碩士研究生。主要從事病毒性肝炎的基礎與臨床研究。E-mail：494609874@qq.com

蘇智軍，E-mail：su2366@sina.com