黃紅麗，胡志文，聶玉強(qiáng)，李瑜元

·病毒性肝炎·

復(fù)方牛胎肝提取物聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎療效分析*

黃紅麗，胡志文，聶玉強(qiáng)，李瑜元

目的探討復(fù)方牛胎肝提取物片聯(lián)合恩替卡韋片治療慢性乙型肝炎患者的臨床療效。方法將48例慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分為治療組24例，給予口服復(fù)方牛胎肝提取物片及恩替卡韋片；給予對照組24例口服恩替卡韋片，療程均為48w。觀察兩組患者治療前后肝功能、血清肝纖維化指標(biāo)及肝穿刺活檢組織病理學(xué)的變化情況。結(jié)果在治療48w時(shí)，治療組血清白蛋白水平為（41.0±2.9）g/L，顯著高于對照組（36.2±2.2）g/L，P＜0.01；治療組血清透明質(zhì)酸（HA）、層粘蛋白（LN）和IV型膠原（IV-C）水平分別為（158.0±70.3）ng/ml、（83.6±29.9）ng/ml和（90.3±41.2）ng/ml，顯著低于對照組（170.6±71.1）ng/ml、（107.5±33.7）ng/ml和（113.5±52.4）ng/ml，P均＜0.05；肝組織病理學(xué)檢查顯示治療組患者肝臟炎癥活動度及纖維化程度改善均優(yōu)于對照組（P=0.041和P=0.044）。結(jié)論復(fù)方牛胎肝提取物片聯(lián)合恩替卡韋片能顯著改善慢性乙型肝炎患者肝臟炎癥活動度及纖維化程度，促進(jìn)白蛋白合成，療效優(yōu)于單用恩替卡韋治療。

慢性乙型肝炎；復(fù)方牛胎肝提取物；恩替卡韋；療效

慢性乙型肝炎是肝硬化及肝癌的主要病因之一，而肝纖維化是慢性肝病發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)之路，因此，通過抑制病毒及控制肝纖維化以延緩或阻止病情向肝硬化發(fā)展仍是目前慢性乙型肝炎治療的主要措施[1，2]。本研究采用復(fù)方牛胎肝提取物聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者，取得較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇選擇2007年1月～2012年6月在我院住院的慢性乙型肝炎患者48例，男38例，女10例，平均年齡（46.8±6.7）歲。診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會修訂的慢性乙型肝炎防治指南[3]。所有病例在近1年內(nèi)未接受過免疫調(diào)節(jié)劑或抗病毒治療。排除甲、丙、丁和戊型肝炎病毒感染及寄生蟲性、酒精性和脂肪性肝病。

1.2 治療方法將患者隨機(jī)分為兩組。對照組給予恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司）0.5 mg，1次/d，口服；治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上，給予復(fù)方牛胎肝提取物片（安琺特，黑龍江江世藥業(yè)有限公司）2片，3次/d，口服。療程均為48w。

1.3 血清學(xué)檢測采用改良賴氏法檢測肝功能指標(biāo)（南京建成科技有限公司）；采用放射免疫法檢測血清透明質(zhì)酸（HA）、層粘蛋白（LN）、IV型膠原（IV-C）（上海海研醫(yī)學(xué)生物技術(shù)有限公司）；采用熒光定量PCR法檢測HBV DNA（深圳匹基生物有限公司）；采用微粒酶免疫法檢測HBV標(biāo)志物（雅培公司）。

1.4 肝活檢在治療前和治療48w后分別進(jìn)行兩次肝穿刺。肝組織病理學(xué)分級和分期標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會修訂的《病毒性肝炎防治方案》[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，等級資料采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)的變化在治療48w后，兩組患者ALT、AST、TBIL、ALB較治療前均有顯著改善（P＜0.01），但治療組患者白蛋白水平改善較對照組更為顯著（P＜0.01，表1）。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)（±s）的變化

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)（±s）的變化

①P＜0.01

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)的變化見表2。

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)（±s）的比較

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)（±s）的比較

①P＜0.05

2.3 兩組患者治療前后病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答情況兩組患者治療前HBV DNA均＞1.0×104U/ml，在治療48w后治療組和對照組血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為77.1%和78.2%；HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為31.3%和31.9%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 兩組患者治療前后肝組織病理學(xué)改變治療前兩組肝臟炎癥活動度及纖維化程度無顯著性差異（P均＞0.05）。治療組治療后肝臟炎癥活動度顯著改善，并優(yōu)于對照組（P=0.041），治療組治療后肝臟纖維化程度也明顯改善，也優(yōu)于對照組（P=0.044，表3，圖1、2）。

表3 兩組肝臟炎癥分級和纖維化分期的變化

圖1 治療組患者治療前肝組織病理學(xué)表現(xiàn)匯管區(qū)較多炎癥細(xì)胞浸潤，小葉內(nèi)大量纖維組織增生，病理學(xué)診斷為G3S4（HE，100×）

3 討論

慢性乙型肝炎在反復(fù)發(fā)作的過程中，經(jīng)過肝纖維化階段而進(jìn)展為肝硬化，甚至肝癌。迄今為止，乙型肝炎的難治性問題仍沒有得到很好的解決。通過抑制病毒及控制肝纖維化以延緩或阻止病情向肝硬化發(fā)展仍是目前慢性乙型肝炎治療的主要措施[2，5]。尋求有效而不良反應(yīng)小的抗纖維化治療方法已成為研究的熱點(diǎn)。

肝纖維化是指肝臟內(nèi)彌漫性的、過量的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積，后者的合成過多和（或）降解不足是造成問題的主要原因。肝臟的纖維化是個(gè)緩慢而動態(tài)的過程，涉及到細(xì)胞、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)之間一系列復(fù)雜的變化[6，7]。

復(fù)方牛胎肝提取物含有多種細(xì)胞因子、維生素B12、肌醇等多種物質(zhì)，臨床上一般用于慢性肝病和肝纖維化的治療。它能夠通過細(xì)胞因子間的拮抗效應(yīng)，抑制星狀細(xì)胞活化，減少ECM的合成和釋放，降低膠原的合成，以達(dá)到阻止肝纖維化形成的目的。此外，它還通過IFN和HGF等細(xì)胞因子間的協(xié)同作用，啟動肝細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及核糖體，增加白蛋白和載脂蛋白的合成與分泌，保護(hù)肝細(xì)胞[8]。恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類似物，通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，抑制乙型肝炎病毒DNA多聚酶活性，造成HBV DNA鏈的合成終止，從而有效發(fā)揮抑制HBV DNA復(fù)制的作用，使肝臟的炎癥減輕，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。它還能有效減少星狀細(xì)胞的激活及膠原纖維的合成，阻止肝纖維化的發(fā)生，在已被批準(zhǔn)的核苷類抗病毒藥物中，在初治患者恩替卡韋的耐藥率最低，是目前抗HBV藥物中作用最強(qiáng)的藥物之一，有顯著抑制病毒復(fù)制的作用[9，10]。在2007年美國肝病研究學(xué)會（AASLD）發(fā)布的慢性乙型肝炎防治指南[11]中，恩替卡韋被推薦作為HBeAg陽性和HBeAg陰性乙型肝炎患者抗病毒治療的一線用藥，并被推薦用于代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化的治療。

目前，肝穿刺活檢是診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，能夠直觀準(zhǔn)確地反應(yīng)肝臟纖維化程度和炎癥活動度[12，13]。血清纖維化標(biāo)志物檢測是臨床上最常用的無創(chuàng)診斷手段，已被作為肝纖維化程度的檢測及藥物療效的考核指標(biāo)，它的下降可以說明細(xì)胞外基質(zhì)成分合成和分泌減少，纖維化程度改善[14，15]。本研究發(fā)現(xiàn)單用恩替卡韋或聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方牛胎肝提取物治療慢性乙型肝炎患者后，血清肝纖維化指標(biāo)以及肝穿刺病理組織學(xué)檢查均提示肝臟炎癥活動度及纖維化程度較治療前明顯改善，但治療組患者肝臟炎癥活動度及纖維化程度改善明顯優(yōu)于對照組，說明復(fù)方牛胎肝提取物聯(lián)合恩替卡韋治療對肝纖維化有較好的改善作用，兩者聯(lián)合可能在抗纖維化方面有一定的協(xié)同作用。另外，治療組在治療后患者血清白蛋白水平較對照組明顯改善，說明安琺特除了具有保肝護(hù)肝的作用外，還具有一定的促進(jìn)肝細(xì)胞蛋白合成及分泌的能力。

抑制病毒復(fù)制及控制肝纖維化是慢性乙型肝炎的主要治療措施，復(fù)方牛胎肝提取物片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者不僅能有效改善肝功能，抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)肝細(xì)胞的蛋白合成及分泌，而且逆轉(zhuǎn)了肝臟纖維化，改善了炎癥活動度。

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（收稿：2013-08-16）

（校對：陳從新）

Effect of combined therapy of compound embryonic bovine liver extract and entecavir in patients with chronic hepatitis B

Huang Hongli，Hu Zhiwen，Nie Yuqiang，et al.
Department of Gastroenterology，F(xiàn)irst People’s Hospital，Guangzhou 510180，Guangdong Province，China

ObjectiveTo investigate the effect of combined therapy of compound embryonic bovine liver extract and entecavir in patients with chronic hepatitis B.MethodsForty-eight patients with chronic hepatitis B were randomly divided into treatment group（n=24）and control group（n=24）.Patients in treatment group were treated with compound embryonic bovine liver extract plus entecavir，and those in control group were treated with entecavir alone.The treatment lasted for 48 weeks and the liver function tests，serum hepatic fibrosis indexes and the histological activity index and fibrosis before and after treatment in the two groups were examined.Results At the end of 48 weeks of the treatment，serum albumin levels in patients in treatment group（41.0±2.9 g/L）were significantly higher than that in the controls（36.2±2.2）g/L，P＜0.01；Serumhyaluronic acids（158.0±70.3）ng/ml，laminin（83.6±29.9）ng/mland collagen type IV（90.3±41.2）ng/mlin the treatment group were significantly lower than those in the controls（170.6±71.1）ng/ml，（107.5±33.7）ng/ml and（113.5±52.4）ng/ml，respectively，P＜0.05）；Histopathological examinations of the liver biopsies showed that the grades and stages of the liver injuries in treatment group were decreased significantly as compared with in control group（P＜0.05）.ConclusionsCombined therapy of compound embryonic bovine liver extract and entecavir are better than entecavir alone in inhibiting liver inflammation and fibrosis in patients with chronic hepatitis B.

Chronic hepatitis B；Compound embryonic bovine liver extract；Entecavir；Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.012

廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目（編號：20131A011028）

510180廣州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科

黃紅麗，女，34歲，碩士研究生，主治醫(yī)師。主要從事病毒性肝炎的診斷與治療學(xué)研究。E-mail：honglisums@126.com