陸建國

·病毒性肝炎·

聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合乙肝疫苗治療慢性乙型肝炎療效觀察

陸建國

目的探討聚乙二醇干擾素α-2a（PEG-IFNα-2a）聯(lián)合乙肝疫苗治療慢性乙型肝炎（CHB）的臨床療效及安全性。方法隨機將172例CHB患者分為觀察組和對照組，每組86例。對照組應(yīng)用PEG-IFNα-2a治療，觀察組應(yīng)用PEG-IFNα-2a聯(lián)合乙肝疫苗治療。比較兩組在治療6 m、12 m和隨訪6 m時HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率。結(jié)果在治療12 m和隨訪6 m時，觀察組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率分別為81.4%、53.5%和82.6%，和93.0%、64.0%和95.3%，均顯著高于對照組水平（67.4%、38.7%和68.6%，和75.6%、46.5%和77.9%，P＜0.05）；在治療6 m、12 m和隨訪6 m時，觀察組ALT和AST水平分別為（93.5±43.1）U/L和（86.0±50.6）U/L、（40.8±25.1）U/L和（50.7±28.6）U/L、（36.5±11.3）U/L和（43.2±15.7）U/L，均顯著低于對照組（116.4±58.6）U/L和（105.3±52.8）U/L、（50.6±26.2）U/L和（59.5±25.4）U/L、（46.0±24.4）U/L和（52.6±23.9）U/L，P＜0.05。結(jié)論PEG-IFNα-2a聯(lián)合乙肝疫苗治療CHB可有效地提高干擾素的臨床療效。

慢性乙型肝炎；聚乙二醇干擾素α-2a；乙肝疫苗；療效

乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染是一個全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。據(jù)估計，全球已有超過20億人感染了HBV，其中包括3.6億慢性HBV攜帶者和慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者。每年有60萬～120萬人因感染HBV致死[1]。近年來，聚乙二醇干擾素α-2a（Pegylated-interferon alfa-2a，PEG-IFNα-2a）治療CHB取得了一定的進(jìn)展[2～4]，但單一用藥也可因病毒變異而引起耐藥[5]。乙肝疫苗通過打破免疫耐受，誘導(dǎo)特異性的免疫應(yīng)答，可達(dá)到治療或防止CHB病情發(fā)展的作用[6]。聯(lián)合用藥是治療CHB的重要策略，也是目前臨床研究的熱點[6]。本研究應(yīng)用PEG-IFNα-2a聯(lián)合乙肝疫苗治療CHB患者，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2008年10月至2012年10月我院收治的CHB患者172例，男116例，女56例，平均年齡（39.2±4.7）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2010版中國《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②年齡18～65歲；③HbsAg、HBeAg陽性且1×105拷貝/毫升≤HBV DNA≤1×108拷貝/毫升；④丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）在2～10×正常值上限，總膽紅素（TBIl）≤3×正常值上限；⑤未使用核苷類似物治療過；⑥了解治療方法及目的，并愿意簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病、精神病者；②合并甲、丙、丁、戊型肝炎雙重感染者；③近半年接受過免疫調(diào)節(jié)藥物治療；④妊娠和哺乳期婦女。

1.2 治療方法將患者隨機分為觀察組86例和對照組86例，兩組患者性別、年齡、肝功能和HBV DNA載量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。對照組患者接受PEG-IFNα-2a（上海羅氏制藥有限公司）180μg肌肉注射，1次/w；觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予母牛分支桿菌菌苗（微卡，北京博奧森生物有限公司）22.5μg深部肌肉注射，1次/w，乙肝疫苗（深圳康泰生物技術(shù)有限公司）15μg皮下注射，1次/2w。兩組均治療12w，隨訪6w。

1.3 觀察指標(biāo)采用實時熒光定量PCR法檢測HBV DNA載量（廣東中山達(dá)安基因股份有限公司）；使用美國BECKMAN AV2700全自動生化分析儀檢測肝功能指標(biāo)（北京科美生物技術(shù)有限公司）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料用（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較觀察組治療12m和隨訪6m時HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組患者療效（%）比較

2.2 兩組患者治療后肝功能變化情況觀察組治療6 m、12 m和隨訪6 m時ALT或AST水平改善程度明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 兩組患者治療后肝功能（±s）變化情況

表2 兩組患者治療后肝功能（±s）變化情況

與對照組比，①P＜0.05

2.3 不良反應(yīng)觀察組患者出現(xiàn)發(fā)熱和全身酸痛15例，乏力11例，納差惡心6例，體重下降4例，脫發(fā)2例，失眠和抑郁1例，皮膚瘙癢1例；對照組發(fā)生發(fā)熱和全身酸痛16例，疲勞乏力13例，納差惡心8例，體重下降5例，脫發(fā)2例，失眠和抑郁1例，皮膚瘙癢2例。兩組發(fā)生不良反應(yīng)患者均經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，未中斷治療。

3 討論

近10年來，國內(nèi)外學(xué)者均致力于尋找提高抗病毒治療CHB臨床療效的最佳策略和方法。目前，一般認(rèn)為聯(lián)合和長期治療是具有較好安全性和耐受性的療法。

IFN-α對病毒性肝炎具有抗病毒和免疫調(diào)控雙重作用，它通過結(jié)合細(xì)胞膜上的特異性IFN-α1受體，誘導(dǎo)產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，使病毒核酸及蛋白合成受阻，從而抑制HBV復(fù)制。另外，它通過調(diào)高細(xì)胞膜上HLA表達(dá)和增強免疫細(xì)胞活性，有利于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞識別、殺傷被HBV感染的靶細(xì)胞，使肝內(nèi)HBV得以清除[8]。但由于普通干擾素半衰期較短，用藥后會產(chǎn)生“峰-谷”效應(yīng)，影響了臨床療效[9]。PEG-IFNα-2a是在重組干擾素上增加一個40KD聚乙二醇。聚乙二醇分支結(jié)構(gòu)可在干擾素分子表面形成分子屏障，避免了酶的分解，從而改變了普通干擾素的藥動學(xué)，使有效血藥濃度的時間增加了約10倍，有效血藥濃度可維持168 h，每周僅需給藥1次，從而提高了臨床療效[10]。

乙肝疫苗是特異性免疫刺激劑，通過旁路激活處于免疫耐受狀態(tài)的免疫細(xì)胞，打破機體的免疫耐受，誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性的免疫應(yīng)答，以達(dá)到治療或防止病情惡化的目的，它可能具有調(diào)節(jié)機體免疫功能，增加機體抵抗力的作用。

機體免疫功能紊亂，尤其是特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞功能失調(diào)和低下，導(dǎo)致機體對HBV特異性免疫耐受而無特異性免疫應(yīng)答，這是形成HBV慢性感染的主要機制。聯(lián)合PEG-IFNα-2a與乙肝疫苗治療CHB，目的是增強和調(diào)節(jié)機體免疫功能，提高機體特異性T細(xì)胞免疫及打破免疫耐受，增強機體抗病毒、清除病毒能力，同時減少單一用藥產(chǎn)生病毒變異和耐藥的風(fēng)險。據(jù)研究證實，多次接種乙肝疫苗一段時間后可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞分化與成熟，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞產(chǎn)生白介素2（IL-2）和干擾素-γ，促進(jìn)產(chǎn)生抗HBs，增強細(xì)胞免疫功能；同時乙肝疫苗還能明顯促進(jìn)CD+4Th細(xì)胞反應(yīng)，但并不會增強CD+8反應(yīng)，維持CD+4/CD+8細(xì)胞平衡，使接種者機體能更有效地抑制或清除HBV[11，12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者在治療12個月和隨訪6個月時HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率均明顯高于對照組，可能與乙肝疫苗增強了針對HBsAg的特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)有關(guān)[13]。另一方面，以母牛分支桿菌菌苗為佐劑可激發(fā)HBV特異性免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗體，誘導(dǎo)特異HBsAb的產(chǎn)生，增強輔助細(xì)胞對HBsAg的提呈作用，從而抑制病毒復(fù)制[14]。根據(jù)此理論，我們認(rèn)為PEG-IFNα-2a聯(lián)合乙肝疫苗治療CHB可能會提高機體細(xì)胞對HBV的特異性免疫應(yīng)答而提高療效。從肝功能改善情況看，PEG-IFNα-2a聯(lián)合乙肝疫苗治療CHB 6m、12m和隨訪6 m時，患者血清ALT和AST水平下降程度明顯比單一使用PEG-IFNα-2a治療的對照組患者要大，治療12 m和隨訪6 m時ALT復(fù)常率明顯高于對照組，說明在PEG-IFNα-2a治療CHB期間聯(lián)合應(yīng)用乙肝疫苗，不僅有效提高了CHB患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率，還有效改善了患者肝功能，提高了臨床療效。

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（收稿：2013-05-02）

（校對：陳從新）

Combination therapy of pegylated interferon alpha-2a and hepatitis B vaccine in treatment of patients with chronic hepatitis B

Lu Jianguo.
The First Affiliated Hospital，Liuzhou University of Science and Technolo－gy，Liuzhou 545002，Guangxi Zhuang Autonomous Region，China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of combination therapy of pegylated interferon α-2a（PEG-IFNα-2a）and hepatitis B vaccine in treatment of patients with chronic hepatitis B（CHB）.MethodsOne hundred and seventy-twopatients with CHB in our hospital from October，2008 to October，2012 were recruited and randomly divided into observation group（PEG-IFNα-2a plus hepatitis B vaccine）and control group（PEG-IFNα-2a alone，86 cases in each group）；The negative conversion rates of serum HBV DNA and HBeAg，normalization rates of ALT and adverse events at 6 and 12 months after treatment and at the end of 6-month followed-up between the two groups were compared.ResultsThe negative conversion rates of HBV DNA and HBeAg，and the ALT normalization rates in observation group at 6 and 12 months after treatment and 6 months followed-up were 81.4%，53.5%，82.6%and 93.0%，64.0%，95.3%，respectively，all of which were significantly higher than those of corresponding parameters in control group（67.4%，38.7%，68.6%and 75.6%，46.5%，77.9%，respectively，P＜0.05）；The serum ALT and AST levels at 6 and 12 months after treatment and at 6-month followed-up in observation group were（93.5±43.1）U/L and（86.0±50.6）U/L，（40.8±25.1）U/L and（50.7±28.6）U/L，（36.5±11.3）U/L and（43.2±15.7）U/L，respectively，all of which were significantly lower than those in control group（116.4±58.6）U/L and（105.3±52.8）U/L，（50.6±26.2）U/L and（59.5±25.4）U/L，（46.0±24.4）U/L and（52.6±23.9）U/L，respectively，P＜0.05）.ConclusionCombination therapy of PEG-IFNα-2a with hepatitis B vaccine significantly improved the efficacy of PEG-IFNα-2a in treatment of patients with CHB.

Hepatitis B；Pegylated interferon α-2a；Hepatitis B vaccine；Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.010

545002廣西壯族自治區(qū)柳州市廣西科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科

陸建國，男，41歲，大學(xué)本科，主治醫(yī)師。主要從事感染性疾病診治工作。E-mail：lujianguo_1962@163.com