李 鑫，王 晨，王洪巖，徐有青

·酒精性肝病·

水飛薊賓治療酒精性肝病療效的Meta分析*

李 鑫，王 晨，王洪巖，徐有青

目的評價水飛薊賓治療酒精性肝病的療效和安全性。方法檢索Cochrane圖書館、PubMed、OVID、CNKI、維普和萬方等數(shù)據(jù)庫中水飛薊賓治療酒精性肝病的隨機(jī)對照研究，收錄時間為1998年至2013年；使用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入8個研究，包括849例酒精性肝病患者；水飛薊賓治療組綜合療效優(yōu)于一般保肝藥的對照組，其OR為5.49（95%CI 3.51～8.58，P＜0.00001）；治療組與對照組比，ALT、AST和GGT的加權(quán)均數(shù)差（WMD）分別為-6.20（95%CI-9.06～3.35）、-14.17（95%CI-17.08～11.25）和-32.32（95%CI-36.83～27.81），凝血酶原時間和白蛋白的WMD分別為2.11（95%CI 0.64～3.57）和1.42（95%CI 0.08～2.75），總膽固醇和甘油三脂的WMD分別為-1.40（95%CI-1.61～1.19）和-0.35（95%CI-0.56～0.13），提示治療組肝酶學(xué)指標(biāo)、合成功能指標(biāo)和降低血脂方面均顯著優(yōu)于對照組（P均＜0.00001，）；治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為0.8%，對照組為1.7%。結(jié)論水飛薊賓可顯著改善酒精性肝病患者生化指標(biāo)，且無明顯不良反應(yīng)。

酒精性肝??；水飛薊賓；Meta分析；隨機(jī)對照試驗；療效

酒精性肝病（Alcoholic liver disease，ALD）是由于長期大量飲酒導(dǎo)致的中毒性肝損傷。近年來，流行病學(xué)調(diào)查顯示，各地飲酒人群數(shù)量和酒精性肝病的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢[1]。在肝臟疾病中，其發(fā)病率僅次于病毒性肝炎而居第二位[2]。ALD的治療方案除戒酒和營養(yǎng)調(diào)整外，主要為藥物治療。水飛薊賓是一種抗氧化劑，具有抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜等作用[3]。國內(nèi)外已有數(shù)項研究報道了水飛薊賓對ALD患者的保護(hù)作用，但報告的療效不一，缺乏多中心大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trails，RCT）研究，且目前國內(nèi)外無相關(guān)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)分析。本研究采用Meta分析法對水飛薊賓治療ALD患者的RCT論文進(jìn)行了系統(tǒng)評價，以了解水飛薊賓治療ALD的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入文獻(xiàn)中文以水飛薊賓、酒精性肝硬化、酒精性肝炎、酒精性脂肪肝為關(guān)鍵詞。英文以silybin，silymarin，alcoholic fatty liver，alcoholic hepatitis，alcoholic cirrhosis為關(guān)鍵詞。檢索Cochrane圖書館、PubMed、OVID、CNKI、維普和萬方數(shù)據(jù)庫收錄的1998年至2013年期間發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)包括所有口服水飛薊賓治療ALD的RCT論文，無論是否采用盲法；英文和中文文獻(xiàn)；診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價由兩名評價員獨立選擇試驗、提取資料。遇分歧時則通過討論或由第3名研究者決定。文章采用Cochrane Reviewers’Handbook 5.0隨機(jī)對照試驗的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)評價。

1.3 統(tǒng)計指標(biāo)與分析包括血生化指標(biāo)、臨床療效和不良反應(yīng)。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0.25統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料使用RR及其95%CI，連續(xù)變量使用WMD及其95%CI為療效分析統(tǒng)計量。當(dāng)各研究間無異質(zhì)性時，選擇固定效應(yīng)模型分析，對有異質(zhì)性的文獻(xiàn)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的特征初檢出16篇文獻(xiàn)，排除內(nèi)容重復(fù)、動物實驗、研究時間過短、無對照組等文獻(xiàn)后，最終納入8個RCT研究[5～12]。研究地點在中國和西班牙，共計849例患者，其中試驗組（T）477例，對照組（C）268例，其基本情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價在納入的8篇文獻(xiàn)中，1篇采用隨機(jī)數(shù)字表法分配[6]，其余7篇未注明隨機(jī)分配方法；1篇文獻(xiàn)說明治療組與安慰劑組均使用形狀、顏色和氣味相同的口服片劑實施盲法，其余均未提及隨機(jī)分配方案的隱藏方法；1篇文獻(xiàn)描述了脫落、失訪和長期隨訪結(jié)局[12]。

2.3 肝臟酶學(xué)指標(biāo)7篇文獻(xiàn)進(jìn)行了用藥前后患者血清ALT和AST水平比較，其中4篇是針對酒精性脂肪肝治療12周的研究[5，6，8，10]。治療后各研究間ALT水平無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.13，I2=46%）。兩組間比較，加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）=-6.20，95%CI（-9.06，-3.35），P＜0.0001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖1）。圖2的漏斗基本對稱，提示無發(fā)表偏倚；各研究間AST水平變化的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性I2=69%。兩組間比，WMD=-14.17，95%CI（-17.08，-11.25），P＜0.00001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。另外3篇中1篇針對酒精性脂肪肝治療8周，1篇針對酒精性肝炎治療12周，1篇針對酒精性肝硬化治療12周。結(jié)果均顯示實驗組優(yōu)于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；4篇文獻(xiàn)[5～7，9]比較了兩種方法治療ALD后GGT的變化，結(jié)果顯示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.17，I2=40%）。兩組間比較，WMD=-32.32，95% CI（-36.83，-27.81），P＜0.00001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 水飛薊賓與對照組治療酒精性脂肪肝患者12周后ALT水平的Meta分析與對照組比，水飛薊賓治療患者ALT降低更明顯

圖2 水飛薊賓與對照組治療酒精性脂肪肝患者12周后ALT水平的漏斗圖漏斗基本對稱，說明納入研究無明顯偏倚，可信度高

2.4 肝臟合成指標(biāo)2篇文獻(xiàn)[7，12]比較了兩種方法治療ALD患者后凝血酶原時間（PT）的變化，結(jié)果顯示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.63，I2=0%）。兩組間比較，WMD=2.11，95%CI（0.64，3.57），P=0.005，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這2篇文獻(xiàn)還比較了兩種方法治療后白蛋白的變化，結(jié)果顯示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.88，I2=0%）。兩組間比較，WMD=1.42，95%CI（0.08，2.75），P=0.04，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。3篇文獻(xiàn)[5～7]共納入228例患者，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05，I2＞75%），選用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果兩組甘油三酯的比較，WMD=-1.40，95%CI（-1.61，-1.19），P＜0.00001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組膽固醇比較，WMD=-0.35，95%CI（-0.56，-0.13），P=0.001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

酒精性肝病是西方發(fā)達(dá)國家的常見病。據(jù)統(tǒng)計，在因肝臟病死亡的患者中，有44%由酒精引起。在歐洲，酒精相關(guān)性疾病引起的死亡是世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計范圍內(nèi)最高的[13]。在我國，ALD發(fā)病率也不斷上升。目前的研究發(fā)現(xiàn)與ALD的發(fā)病與氧化應(yīng)激、腸漏、營養(yǎng)缺乏、微量元素的失調(diào)有關(guān)[14，15]。

水飛薊賓是水飛薊種子中提取的活性成分，具有多種藥理學(xué)活性作用，如清除肝臟活性氧自由基，對抗脂質(zhì)過氧化以維持肝細(xì)胞膜的流動性，同時促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)再生、調(diào)節(jié)肝臟脂肪代謝。能夠改善酒精性肝損傷導(dǎo)致的細(xì)胞膜/細(xì)胞器膜的破壞、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化。水飛薊賓是2010年我國酒精性肝病診療指南中作為酒精性肝病的II類推薦用藥[4]，其對ALD的療效和不良反應(yīng)情況還缺乏多中心、大規(guī)模的隨機(jī)對照研究分析資料。

本研究對水飛薊賓治療ALD的療效和不良反應(yīng)進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果顯示，與安慰劑/一般保肝藥比較，口服水飛薊賓能顯著降低患者血清ALT、AST、GGT水平，改善患者肝臟合成功能和血脂水平。無明顯的藥物相關(guān)性不良反應(yīng)，所得出的結(jié)果均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

將納入的隨機(jī)對照研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果顯示各研究的肝臟酶學(xué)和肝臟合成指標(biāo)的異質(zhì)性小，而血脂的異質(zhì)性大，推測原因可能為納入的樣本少，僅兩項研究觀察了該項目，在臨床具體實施和質(zhì)量控制方面存在差異。本項Meta分析納入的文獻(xiàn)還存在以下問題：①多項研究未具體描述隨機(jī)方法和隨機(jī)分配方案的隱藏，易導(dǎo)致選擇性偏倚；②納入的研究少，僅有849例患者，從而影響了研究人群的代表性和統(tǒng)計性能；③納入的研究中多為酒精性脂肪肝和酒精性肝炎，而肝硬化樣本少，僅1項研究描述了終點指標(biāo)；④只納入了中英文文獻(xiàn)，可能存在選擇偏倚。

有關(guān)水飛薊賓治療酒精性肝病患者對肝臟酶學(xué)、合成指標(biāo)和血脂水平均有改善作用，無明顯的藥物相關(guān)性不良反應(yīng)。但由于本系統(tǒng)評價受納入文獻(xiàn)的限制，今后需要開展設(shè)計更加嚴(yán)格的長期隨訪的大樣本隨機(jī)對照試驗，以終點指標(biāo)結(jié)合實驗室檢測指標(biāo)進(jìn)行臨床療效的評價，從而進(jìn)一步確定水飛薊賓治療酒精性肝病的臨床應(yīng)用價值。

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（收稿：2013-08-13）

（校對：陳從新）

The efficacy of sylibin in the treatment of patients with alcoholic liver disease：a Meta-analysis

Li Xin，Wang Chen，Wang Hongyan，et al.
Department of Gastroenterology，Tiantan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100050，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of sylibin in the treatment of patients with alcoholic liver disease（ALD）.MethodsA systematic search of literatures in Cochrane Library，Pubmed，OVID，CNKI，VIP and Wanfang Database was performed，and randomized controlled trial（RCT）of silybin for ALD treatment were retrieved；RevMan 5.0 software was used for Meta-analysis.ResultsA total of 8 RCT trails involving 849 patients with ALD were included；The overall efficacy of silybin for ALD was better than that in the control group，with a OR-value of 5.49（95%CI=3.51-8.58，P＜0.00001）；Between the silybin and the control group，the weighted mean differences（WMDs）for ALT，AST，and GGT were-6.20（95%CI-9.06--3.35），-14.17（95%CI-17.08--11.25）and-32.32（95%CI-36.83--27.81），respectively，and the WMDs for PT and ALB were 2.11（95%CI 0.64-3.57）and 1.42（95%CI 0.08-2.75），respectively，while WMDs for TC and TG were-1.40（95% CI-1.61--1.19）and-0.35（95%CI-0.56--0.13），respectively；The adverse effect rate in silybin group was 0.8%，while that in control group was 1.7%.ConclusionSilybin might be effective in improving liver function without clinically significant adverse effects in patients with ALD.

Alcoholic liver disease；Silybin；Meta-analysis；Randomized control trial；Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.007

北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)基金資助項目（編號：No.2011-2-08）

100050北京市首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院消化內(nèi)科

李鑫，女，醫(yī)學(xué)博士。主要研究方向：酒精性肝病。E-mail：lixinqingzhou@163.com

徐有青，E-mail：youqingxuu@hotmail.com