馬馨，張勝，楊樹寶，王曉晨，朱屹然，李子義，欒維民

1. 吉林農(nóng)業(yè)大學動物科技學院，動物生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量安全教育部重點實驗室，長春 130118；

2. 吉林大學動物醫(yī)學學院，長春 130062

母源效應蛋白在基因組印記維持中的作用

馬馨1,2，張勝2，楊樹寶1，王曉晨1，朱屹然1，李子義2，欒維民1

1. 吉林農(nóng)業(yè)大學動物科技學院，動物生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量安全教育部重點實驗室，長春 130118；

2. 吉林大學動物醫(yī)學學院，長春 130062

基因組印記是指生殖細胞發(fā)生過程中雙親基因組發(fā)生差異表觀修飾，使帶有親代印記的等位基因出現(xiàn)父源或母源單等位基因表達。在配子發(fā)生和早期胚胎發(fā)育過程中，基因組印記甲基化經(jīng)歷一個去除、重建和維持的復雜過程。這個過程中的任何環(huán)節(jié)被干擾都將導致印記紊亂，造成胚胎發(fā)生、胎盤形成及出生后發(fā)育異常。近來研究表明，早期胚胎發(fā)育過程中一些母源效應蛋白在印記基因表觀調(diào)控中起重要作用。為了更好地理解這些母源因子對印記基因建立及維持的作用與機制，文章綜述了DPPA3、ZFP57、TRIM28和DNMT1等母源效應因子近年來的相關研究進展，并探討了這些因子對基因組印記的表觀調(diào)控機制。

基因組印記；母源調(diào)控基因；DNA甲基化；植入前胚胎

基因組印記源于雙親基因組差異表觀修飾，通過這種差異表觀修飾機制，使父源或母源等位基因出現(xiàn)特異的單等位基因表達。只含父源或母源二倍體基因組的胚胎不能正常發(fā)育以及多種重大疾病特別是癌癥中都伴隨著印記丟失的現(xiàn)象，讓人們認識到印記基因的正確表達在正常生長發(fā)育過程中非常重要[1,2]。目前，在哺乳動物中這種非等位表達的印記基因已經(jīng)超過100種[3]，它們大多都在胚胎發(fā)生、胎盤形成及腦發(fā)育過程中扮演重要的角色。

印記調(diào)控區(qū)(Imprinting control regions, ICRs)是印記基因表達的關鍵調(diào)控序列，來源于雙親等位基因中的一個ICR會被DNA甲基化標記，這些區(qū)域的差異性甲基化(Differentially methylated regions, DMRs)使雙親等位基因出現(xiàn)差異表達[4]。這種DNA甲基化的建立分別發(fā)生于卵母細胞和精子發(fā)生過程中。例如，印記基因Igf2r在精子和卵母細胞中存在不同的DNA甲基化模式，發(fā)育過程中母源Igf2r等位基因一直都保持甲基化狀態(tài)。因此，理解基因組印記，探討配子發(fā)生過程和受精后這些區(qū)域的甲基化維持機制非常關鍵。如果這個發(fā)育過程被干擾，如繁殖生物技術的實施等，將導致嚴重的動物及人類疾病，如Beckwith-Wiedemann綜合征、Angelman綜合征等。近來已經(jīng)鑒定出了一些與植入前胚胎印記基因調(diào)控相關的母源效應因子，本文將對這些因子在基因組印記調(diào)控中的作用進行綜述。

1 基因組印記建立及其重編程

基因組印記是在雌、雄配子發(fā)生過程中建立的。雌、雄配子發(fā)生遵循著不同的途徑，最后產(chǎn)生具有不同表觀遺傳特征的高度分化的配子。DNA甲基化是基因組印記的主要分子機制，配子發(fā)生及成熟過程中，基因組DNA甲基化重編程研究也最為清楚。在配子發(fā)生的起始階段，早期基因組印記通過主動去甲基化過程被刪除，最終形成了截然不同的精子、卵子DNA甲基化模式[5]。雄性配子印記甲基化的建立開始于胎兒期，而雌性配子開始于出生后的卵子發(fā)生期，這些標記會非常嚴格地遺傳給受精卵及其子代細胞。

在胚胎時期，小鼠卵原細胞進入減數(shù)分裂第一期并停留在第一次減數(shù)分裂前期，成為初級卵母細胞，直到出生前一直保持靜止狀態(tài)。出生后，初級卵母細胞分布于原始卵泡中。隨著卵泡激活，卵泡直徑會逐漸增加，卵母細胞進入生長期，在初級卵泡向次級卵泡過渡階段，卵母細胞區(qū)域性差異甲基化開始建立[6]。雄性生殖細胞區(qū)域性差異甲基化亦發(fā)生在精子發(fā)生前：在胚胎的雄性生殖腺睪丸形成時開始，至出生時結束[7]。

小鼠卵子受精后父源基因組迅速發(fā)生主動去甲基化，而母源基因組仍然保持甲基化狀態(tài)。隨著卵裂的進行，母源基因組發(fā)生被動去甲基化，直到桑葚胚階段達到最低水平。但是與大多數(shù)基因組區(qū)域相比，印記調(diào)控區(qū)能抵御這種全基因組的廣泛去甲基化，從而可以穩(wěn)定地從生殖系向后代遺傳[8]。早期胚胎發(fā)育階段，維持生殖系來源特異性甲基化的機制對于基因組印記遺傳非常重要。一旦這種印記甲基化維持機制受到破壞，將發(fā)生印記紊亂，導致各種發(fā)育缺陷及嚴重疾病。目前對于配子基因組印記建立及胚胎印記維持機制的認識還比較匱乏，主要進展也基本來自于小鼠和人。

2 母源轉錄及胚胎基因組激活

在卵母細胞成熟過程中，母源基因組轉錄本會不斷累積。大多數(shù)轉錄本(90%)會被翻譯成蛋白質(zhì)，并且在卵母細胞成熟過程中發(fā)揮作用，待其發(fā)育成卵子/形成合子后，大多會消失。但是仍然還有一些母源轉錄本在合子中起作用，為早期胚胎正常發(fā)育所必需[9]。在胚胎基因激活前，植入前期的早期胚胎發(fā)育很大程度上依賴于母源轉錄因子、多能因子和染色質(zhì)重塑因子等。因此，在受精卵向胚胎轉化過程中，這些母源效應基因可能在基因組印記調(diào)控中發(fā)揮作用。目前，研究者先后鑒定出了4個主要的在植入前早期胚胎保護印記基因甲基化位點的母源效應蛋白，分別為 DPPA3(Developmental pluripotency-associated 3或稱STELLA或PGC7)[10]、ZFP57 (Zinc finger protein 57)[11]、TRIM28(Tripartite motif-containing 28，或稱KAP1或TIF1b)[12]和DNMT1 (DNA methyltransferase 1)[13]。

3 母源效應基因和印記基因調(diào)控

3.1 DPPA3(PGC7)

起初，DPPA3作為卵巢和睪丸中的原始生殖細胞標記被報道[14]。雖然DPPA3對于小鼠性腺及生殖細胞發(fā)育并非必要，但如果缺乏母源DPPA3，則大部分受精卵在 4-細胞之前就會停育，很難發(fā)育至囊胚階段[15,16]。顯然，母源DPPA3為植入前早期胚胎(卵裂階段)發(fā)育所必需。在胚胎發(fā)育過程中，父源基因的激活始于2細胞階段，而在2細胞激活的父源DPPA3等位基因并不能拯救由于母源DPPA3敲除導致的停育。這一結果表明，DPPA3行使功能的關鍵時期是受精后、2-細胞之前[10]。在這期間，合子經(jīng)歷了父源基因組的主動去甲基化，TET3(Ten-eleven translocation 3)將5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine, 5mc)氧化成5-羥甲基胞嘧啶(5-hydroxylmethylcytosine, 5hmc)[10,17]，本實驗室前期研究也得出了一致的結論[18]。在缺乏母源DPPA3的合子中，父源和母源基因組都發(fā)生主動去甲基化[10]，說明母源DPPA3在合子中有保護母源基因組免受主動去甲基化的作用。這種保護作用主要通過DPPA3與組蛋白H3第9位賴氨酸殘基二甲基化(Dimethylated histone H3 lysine 9, H3K9me2)的結合實現(xiàn)：DPPA3結合到含H3K9me2的母源染色質(zhì)DNA上，使染色質(zhì)結構發(fā)生變化，降低了TET3等與染色質(zhì)的親和性，阻止5mc向5hmc轉化[17]。DPPA3對包含H3K9me2的印記基因甲基化也具有保護作用，缺乏DPPA3會導致印記位點甲基化丟失。這些基因包括母源印記基因 Peg1、Peg3和Peg10，父源印記基因H19和Rasgrf1等。因此，DPPA3是一個母源效應蛋白，具有保護母源和父源印記基因免受主動去甲基化的作用。

3.2 ZFP57

ZFP57被認為是一種未分化的小鼠胚胎干細胞標記[19]，為植入前胚胎發(fā)育所必需。ZFP57通過結合甲基化DNA的六聚核苷酸序列TGCCGC，抑制基因表達[20]。小鼠和人的印記基因DMRs均存在這種序列。植入前，母源ZFP57可能是這個蛋白的核心來源。根據(jù)表達譜，胚胎ZFP57在囊胚之前并不轉錄[21]，囊胚階段是胚胎ZFP57的檢出時間[11]。為了檢測ZFP57在早期胚胎發(fā)育過程中的出現(xiàn)時間，同時為區(qū)分母源和胚胎來源的ZFP57對早期胚胎發(fā)育所產(chǎn)生的影響，研究者通過特異基因敲除方案和制定交配策略獲得母源及胚胎ZFP57缺失的效應。母源及胚胎的ZFP57同時刪除導致胚胎致死；只刪除胚胎 ZFP57導致部分新生小鼠致死；只刪除母源ZFP57，由于胚胎ZFP57的拯救，并不致死。對ZFP57在基因組印記調(diào)控中的作用進行研究表明，同時刪除母源及胚胎ZFP57的胚胎，其多個母源印記基因(Snrpn、Peg1、Peg3和 Peg5)及父源印記基因(Gtl2)DMRs甲基化都不能正常維持[11]。只刪除母源ZFP57時，3.5 d小鼠早期胚胎的Snrpn出現(xiàn)低甲基化，但是甲基化水平在13.5 d被胚胎ZFP57所補償。大量實驗證明，ZFP57變異體胚胎經(jīng)歷了一個DNA甲基化部分丟失的過程，而這個過程在不同胚胎之間存在差異。人類ZFP57變異體胚胎也影響一些印記區(qū)域的DNA甲基化，如Plagl1、Grb10和Peg3[22]。ZFP57結合于這些印記基因甲基化的TGCCGC識別位點，維持 DMR甲基化狀態(tài)，抑制基因表達。印記基因調(diào)控可能還需要一些其他蛋白質(zhì)參與。近來研究發(fā)現(xiàn)，卵泡顆粒細胞和卵母細胞復合物中，外源HCG刺激調(diào)低了幾個關鍵母源效應基因 (Zfp57、Dnmt1、H1foo、Zar1、Npm2和 Nlrp5)的轉錄[23]。這種下調(diào)將導致植入前胚胎所需的母源效應因子的轉錄儲備降低，導致個別印記基因部分區(qū)域甲基化的隨機丟失。

3.3 TRIM28

TRIM28(又稱TIF1β或KAP-1)是一種轉錄中介因子，定位于細胞核內(nèi)，能和染色質(zhì)的特定區(qū)域發(fā)生作用，是許多基因轉錄調(diào)控復合體中的橋梁分子，最近才發(fā)現(xiàn)它能夠保護印記區(qū)域免受去甲基化。TRIM28作為一個橋梁分子，主要還是以共抑制因子形式發(fā)揮轉錄抑制作用。TRIM28通過KRAB類型的鋅指蛋白與特異的靶基因結合，同時可募集多種轉錄抑制效應的因子，如異染色質(zhì)蛋白 1(Heterochromatin protein 1, HP1)、組蛋白脫乙?；D移酶(Histone deacetylase, HDACs)、H3K9me3組蛋白甲基轉移酶(Histone H3 lysine 9-specific methyltransferase, Setdb1)、DMNT1等，形成一種較大的轉錄抑制復合體，通過對染色質(zhì)構象的調(diào)節(jié)導致附近基因表達沉默，作為轉錄因子或轉錄調(diào)控因子發(fā)揮特異的轉錄抑制功能(圖2)[24,25]。

TRIM28是正常發(fā)育和分化過程中的關鍵調(diào)控因子，其在小鼠卵巢和早期胚胎中高表達，在正常分化細胞中幾乎檢測不到，在腫瘤細胞中表達量增加。我們實驗室在對牛卵母細胞及胚胎的研究中也發(fā)現(xiàn)其在卵母細胞及早期胚胎中具有較高的表達水平。Messerschmidt等[12]研究表明，TRIM28在小鼠受精后重編程過程中發(fā)揮著關鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，在敲除母源Trim28的小鼠胚胎，1-細胞、2-細胞階段均未檢測到Trim28基因的RNA及蛋白質(zhì)；隨著早期合子基因激活，父源等位基因在 4細胞階段開始轉錄，可檢測到父源TRIM28蛋白表達。與此同時，印記基因H19、Snrpn和Gtl2的ICR存在甲基化丟失?？梢娔冈碩rim28基因的刪除將廣泛地影響早期胚胎基因組印記甲基化的維持，導致部分胚胎致死。令人關注的是，隨后表達的父本Trim28基因并不足以在發(fā)育后期拯救這些胚胎，暗示母源TRIM28缺失造成的早期胚胎損傷會在發(fā)育過程中積累下來，印記缺陷一旦發(fā)生就不能修復，影響胚胎發(fā)育的后繼階段，展現(xiàn)出母源TRIM28在保護印記基因甲基化中的重要作用。

3.4 DNMT1

DNMT1屬于DNA甲基化轉移酶家族，既能催化重頭甲基化又能維持甲基化DNA。在雌性和雄性生殖細胞中，未甲基化的胞嘧啶要獲得甲基化修飾，需要DNA甲基化轉移酶3A(DNMT3A)和它的從屬蛋白DNMT3L[26～28]。比較而言，DNMT1優(yōu)先識別和向半甲基化的雙鏈DNA導入甲基，并在每個復制周期對這種甲基化進行維持，當然也包括印記區(qū)域甲基化的維持。DNMT1的2個亞型，即卵母細胞特異型(DNMT1o)和體細胞特異型(DNMT1s)。DNMT1o出現(xiàn)在成熟的卵母細胞和植入前胚胎。卵母細胞成熟過程中DNMT1o會累積到很高的濃度，并在卵母細胞和植入前胚胎中維持很高的表達量。DNMT1o在植入前胚胎主要分布在細胞質(zhì)中，在 8-細胞期短暫分布于細胞核中[29]。這個入核現(xiàn)象是否真實仍然存在爭議：有文獻報道DNMT1o在植入前任何階段都不會出現(xiàn)在細胞核中[13,30]。母源和胚胎來源的DNMT1s也在植入前胚胎中存在，但是比DMNT1o濃度低[30,31]。

DNMT1的兩個亞型都在阻止印記基因被動去甲基化過程中起作用。作為一個母源效應蛋白，DNMT1o缺乏并不影響卵母細胞甲基化的獲得，但是引起來源于DNMT1o敲除的卵母細胞變異體胚胎的一系列印記甲基化的丟失[13,31]。對于Igf2r，甲基化丟失發(fā)生在8-細胞、桑葚胚、囊胚，但是4-細胞變異體胚胎沒有發(fā)生甲基化丟失。通過顯微注射抗 DNMT1s抗體，刪除母源DNMT1s，同樣在桑葚胚階段出現(xiàn)了H19印記甲基化的丟失[30]。同時刪除母源的DNMT1o和 DNMT1s也導致囊胚階段 H19、Rasgrf1、Peg3和Snrpn的ICR的部分甲基化丟失。因此，缺失母源DNMT1o及DNMT1s，將導致印記基因甲基化的部分丟失。相反，同時缺乏母源和胚胎的 DNMT1將導致H19、Rasgrf1、Peg3和Snrpn的ICR的完全去甲基化[13]。因此，母源和胚胎DNMT1提供保護，使印記基因抵御植入前早期胚胎被動去甲基化的影響，這個作用得以實現(xiàn)，可能是通過ZFP57識別并結合ICR中甲基化的TGCCGC序列，TRIM28與ZFP57結合，這樣ZFP57/KAP1復合物再招募與其相關的染色質(zhì)修飾因子如DNMT1、SETDB1、HP1及NP95等(圖1)，從而阻止了ICR的完全去甲基化，但是確切的機制仍然不清楚[20]。

圖1 TRIM28、ZFP57及相關蛋白形成轉錄抑制復合體

4 結語與展望

隨著研究的不斷深入，母源效應因子在胚胎發(fā)育中的作用也逐漸清晰，包括在卵母細胞發(fā)育及卵母細胞向胚胎轉化過程中全基因組重編程中的作用。母源蛋白 DPPA3可以保護印記基因免受主動去甲基化的影響，而其他 3個蛋白ZFP57、TRIM28及DNMT1，目前研究認為可以保護印記基因在植入前早期胚胎免受被動去甲基化的影響。除以上 4個基因，還有一些母源效應基因也在保護印記基因免受去甲基化影響的過程起作用，如HIfoo[32]、Npm2[33]和Nlrp5[34]也是母源效應因子，參與卵母細胞向胚胎轉化過程中的表觀遺傳調(diào)控。但是，這幾個基因并不直接與基因組印記維持相關聯(lián)。SETDB1也是母源效應因子，催化附加的甲基群從 H3K9me2到H3K9me3的轉化。但是，它是否在印記維持過程中起作用還需進一步闡明。雖然 DPPA3、ZFP57和TRIM28是印記基因的ICR甲基化保護者，但是他們并不能保護所有印記基因的 ICR甲基化。如DPPA3刪除并不影響Snrpn及Peg5的印記甲基化[17]，母源及胚胎的ZFP57刪除并不能導致H19的甲基化丟失[11]，TRIM28刪除并不影響Peg3印記甲基化[12]。最后，由于這些基因異常表達導致的印記丟失具有隨機性，所以甲基化錯誤可能不被檢測到，這就需要分析大量的胚胎才能出結論。

總之，母源效應基因的發(fā)現(xiàn)，給基因組印記調(diào)控研究帶來了新的機遇。植入前早期胚胎表觀遺傳重編程，使特異性維持復合物募集于印記區(qū)域，以保證表觀遺傳機構的完整性，這個過程起始于受精后，并且一直持續(xù)整個卵裂階段。大量研究表明，繁殖生物技術影響這一過程中的重編程事件，導致印記紊亂。因此，理解這些母源因子對印記基因維持的作用與機制，理解繁殖生物技術對這些母源效應因子分布及功能的干擾，對提高繁殖生物技術的效率及最大化其安全性，保證胚胎正常發(fā)育具有重要意義。

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(責任編委: 高紹榮)

The roles of maternal-effect proteins in the maintenance of genomic imprints

Xin Ma1,2, Sheng Zhang2, Shubao Yang1, Xiaochen Wang1, Yiran Zhu1, Ziyi Li2, Weimin Luan1

1. College of Animal Science and Technology, Key Laboratory of Animal Production and Production Quality and Security, Ministry of Education, Jilin Agricultural University, Changchun 130118, China;
2. College of Veterinary Medicine, Jilin University, Changchun 130062, China

Genomic imprinting is a mechanism of differentially epigenetic modification that restricts monoallelic expression to either the maternally or paternally inherited copy of the gene during gametogenesis. Imprinted methylation undergoes a process of erasure, acquisition, and maintenance during gametogenesis and early embryogenesis. Disruptions in any of these steps may lead to imprinting disorders, resulting in the aberrant development of embryogenesis, placentation and postnatal growth. Recent studies have shown that maternal-effect proteins are important for the regulation of imprinted gene during the development of preimplantation embryos. In order to obtain a better understanding for the mechanism of maternal-effect proteins in the maintenance of genomic imprints, the recent study progress of maternal-effect proteins, such as DPPA3, ZFP57, TRIM28 and DNMT1, are summarized, and the regula-tion mechanism of these maternal-effect proteins for genomic imprints are discussed.

genomic imprinting; maternal-effect genes; DNA methylation; preimplantation embryos

2014-06-20;

2014-08-11

國家自然科學基金青年基金項目(編號：31302047)資助

馬馨，博士，副教授，研究方向：動物克隆與轉基因動物。E-mail: maxin3202@163.com

欒維民，博士，教授，研究方向：免疫器官發(fā)生發(fā)育。E-mail: luanweimin@aliyun.com

李子義，博士，教授，研究方向：動物克隆與轉基因動物。E-mail: ziyi@jlu.edu.cn

10.3724/SP.J.1005.2014.0959

時間: 2014-9-17 17:22:14

URL: http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20140917.1722.001.html