蘇文杰，王學(xué)成，朱 偉，朱建民

（江蘇省獸用抗寄生蟲藥物工程技術(shù)研究中心，江蘇 常州 213127）

吡蟲隆又名啶蜱脲，氟佐隆，氟啶蜱脲，化學(xué)名：1-[4-氯-3-（3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基）苯基]-3-（2,6-二氟苯甲?；╇?，屬于苯甲酰脲類殺蟲劑，苯甲酰脲類殺蟲劑是含氟殺蟲劑的重要品種之一,可抑制昆蟲幾丁質(zhì)的合成,其殺蟲機(jī)理獨(dú)特,高效、廣譜、低毒、對人畜安全,是對環(huán)境友好的殺蟲劑新品種,被專家譽(yù)為21世紀(jì)新型殺蟲劑[1]。吡蟲隆是一種寄生蟲生長調(diào)節(jié)劑，對牛、羊、兔等多種動物體外寄生蟲有很好的殺滅效果。

目前國內(nèi)外關(guān)于吡蟲隆合成的報道較少，張月亮報道[2]以2-氯-5-氨基苯酚為起始原料，三步合成全采用帶壓反應(yīng)，存在一定的安全隱患，醚化反應(yīng)時間需要12 h，且粗品收率只有52%～62%，成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。本文主要通過以下路線優(yōu)化了合成工藝：以2-氯-5-氨基苯酚（2）為起始原料，DMF為溶劑，在碳酸鉀和相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基氯化銨作用下，和三氟甲基吡啶（3）進(jìn)行醚化反應(yīng)制得醚化物（4）；另以甲苯為溶劑，2,6-二氟苯甲酰胺（5）和草酰氯（6）縮合得到異氰酸酯（7）；最后，醚化物（4）和異氰酸酯（7）在三乙烯二胺催化下加成反應(yīng)得到吡蟲隆（1）。合成路線圖如圖1所示。新工藝有以下幾個優(yōu)點(diǎn)：①醚化反應(yīng)采用了相轉(zhuǎn)移催化劑，加成反應(yīng)增加了叔胺類催化劑，提高了反應(yīng)速率，縮短了醚化反應(yīng)時間；②新工藝總收率達(dá)到90%以上；③反應(yīng)條件溫和，不需要加壓，對設(shè)備要求低，操作簡便，適合國內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 吡蟲隆合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器及設(shè)備

熔點(diǎn)儀：YRT-3熔點(diǎn)儀 （天大天發(fā)科技有限公司）；液相：Agilent 1200 series。

1.2 實(shí)驗(yàn)過程

1.2.1 醚化物的制備

向1000 mL干燥的四口瓶中投入2-氯-5-氨基苯酚 60.9 g （0.42 mol）、2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶 99.0 g（0.46 mol）、70 g 碳酸鉀（0.5 mol）、0.4 g四丁基氯化銨和250 g DMF。攪拌加熱至100℃，在95℃～105℃保溫反應(yīng)3 h。保溫反應(yīng)結(jié)束后降溫至0℃，加入200 mL水，析出灰色固體，抽濾，鼓風(fēng)干燥得干品132.4 g，收率97.3%，熔點(diǎn)：79.2℃～81.0℃。

1.2.2 異氰酸酯的制備[3]

向500 mL四口瓶中投入2,6-二氟苯甲酰胺81.5 g（0.52 mol）和甲苯 150 mL，攪拌下滴加草酰氯 139.6 g（1.1 mol），滴加溫度 10 ℃～20 ℃，滴加完畢緩慢升溫至回流，保溫反應(yīng)6 h，減壓蒸出甲苯和過量草酰氯，得淡黃色液體，直接用于下步合成。

1.2.3 吡蟲隆的制備[4-5]

向500 mL燒杯中投入132.0 g醚化物（0.41 mol），1.2 g 三乙烯二胺（TEDA），加入 280 mL 甲苯攪拌溶解，轉(zhuǎn)移至滴液漏斗中，滴加至上一步異氰酸酯甲苯反應(yīng)液中，滴加溫度控制在25℃～35℃，滴加時間1.5～2.0 h，滴加完畢，回流反應(yīng)4 h。抽濾，濾餅用20 mL甲苯漂洗，抽干，干燥6 h得白色結(jié)晶192.6 g。收率：92.8%，熔點(diǎn)：218.1℃～219.5℃，含量為 99.3%。1HNMR （400 MHz，DMSO～d6） :δ7.23～7.25 （d,1H） ;7.25～7.26 （d,1H）;7.53 （s,1H） ;7.54～7.59 （d,1H）;7.59～7.60（d,1H）;7.63～7.66 （t,1H）;7.78（s,1H） ;8.53（s,1H） ;8.61（s,1H）;11.50（s,1H）。

2 結(jié)論

筆者優(yōu)化了吡蟲隆合成工藝，醚化過程中增加了相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)時間縮短了四分之三，粗品制備中增加了三乙烯二胺，粗品總收率由62%提高至 90.3%（97.3%×92.8%=90.3%），含量大于99.0%，符合藥用原料藥標(biāo)準(zhǔn)。同時，該方法在常壓條件下進(jìn)行，反應(yīng)比較溫和，安全性高，具有較好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

[1]梁英,賀紅武,楊自文.苯甲酰脲類化合物研究開發(fā)進(jìn)展[J].農(nóng)藥,2009,48(9):625-628.

[2]張月亮.生物驅(qū)蟲藥吡蟲隆的制備方法：CN，101209992A[P].2008-07-02.

[3]張文文,鄭震,彭延慶,等.苯甲酰脲類化合物的合成及殺蟲活性[J].農(nóng)藥學(xué)學(xué)報,2009,11(1):36-40.

[4]Lin J,Yan S J,Mao D S,et al.Synthesis of novel benzoylphenylurea chitin inhibitors from chlorothalonil[J].Chinese Chemical Letter,2003,14(12):1219-1222.

[5]Chen L,Ou X M,Mao C H,et al.Synthesis and bioassay evaluation of1-(4-substitutedideneaminooxymethyl)-phenyl-3-(2,6-difluorobenzoyl)ureas[J].Bioorganic&medicinal chemistry,2007,15(11):3678-3683.